目 錄

2021年第三期總第71期

醫(yī)藥動態(tài)

門診慢性病用藥保障，既盡力而為、又量力而行

中藥注冊分類:刪除境外已上市境內未上市中藥!

用法律劃定生物技術發(fā)展邊界保障和促進生物技術健康發(fā)展

臨床藥學、用藥指導

鐵劑在腫瘤相關性貧血治療中的臨床應用

新型抗巨細胞病毒藥物——馬立巴韋

膀胱過度活動癥治療藥物——維貝隆

處方點評

處方點評

藥物不良反應

全科臨床診療思維系列:慢性咳嗽

復方利血平氨苯蝶啶片治療高血壓的快速衛(wèi)生技術評估

異麥芽糖酐鐵?蔗糖鐵和低分子右旋糖酐鐵的臨床價值比較

藥事管理、用藥小知識

吃這些藥別吃柚子

鹽吃多了居然還有這么多危害

喝酒惹的禍——酒精性肝病,該如何處理？

2021年第三季度我院不良反應匯總

門診慢性病用藥保障，既盡力而為、又量力而行

為進一步減輕城鄉(xiāng)居民高血壓、糖尿病（以下簡稱“兩病”）患者醫(yī)療費用負擔，現(xiàn)就完善“兩病”患者門診用藥保障提出指導意見如下：
一、指導思想
以習近平新時代中國特色社會主義思想為指導，全面貫徹落實黨的十九大和十九屆二中、三中全會精神，按照“�；�本、可持續(xù)、惠民生、推改革”的總體要求，以城鄉(xiāng)居民基本醫(yī)療保險“兩病”患者門診用藥保障為切入點，堅持“既盡力而為、又量力而行”原則，探索完善門診慢性病用藥保障機制，增強基本醫(yī)保門診保障能力，減輕患者門診用藥費用負擔，不斷提升人民群眾獲得感、幸福感、安全感.
二、鎖定范圍，明確保障內容
（一）明確保障對象。參加城鄉(xiāng)居民基本醫(yī)療保險（以下簡稱“居民醫(yī)保”）并采取藥物治療的“兩病”患者.
（二）明確用藥范圍。對“兩病”患者門診降血壓或降血糖的藥物，要按最新版國家基本醫(yī)療保險藥品目錄所列品種，優(yōu)先選用目錄甲類藥品，優(yōu)先選用國家基本藥物，優(yōu)先選用通過一致性評價的品種，優(yōu)先選用集中招標采購中選藥品.
（三）明確保障水平。以二級及以下定點基層醫(yī)療機構為依托，對“兩病”參�；颊唛T診發(fā)生的降血壓、降血糖藥品費用由統(tǒng)籌基金支付，政策范圍內支付比例要達到50％以上。各�。▍^(qū)、市）要在摸清“兩病”門診用藥人數(shù)、用藥數(shù)量和金額等實際情況的基礎上合理設定支付政策.
（四）做好政策銜接。要做好與現(xiàn)有門診保障政策的銜接，確保群眾待遇水平不降低，對降血壓和降血糖以外的其他藥品費用等，或已納入門診慢性病或特殊疾病保障范圍“兩病”患者的待遇，繼續(xù)按現(xiàn)行政策執(zhí)行。要避免重復報銷、重復享受待遇。要做好與住院保障的銜接，進一步規(guī)范入院標準，推動合理診療和科學施治.
三、配套改革，確保患者受益
（一）完善支付標準，合理確定支付政策。對“兩病”用藥按通用名合理確定醫(yī)保支付標準并動態(tài)調整。積極推進藥品集中帶量采購工作，以量換價、招采合一，對列入帶量采購范圍內的藥品，根據(jù)集中采購中標價格確定同通用名藥品的支付標準。根據(jù)“兩病”參�；颊呔歪t(yī)和用藥分布，鼓勵開展按人頭、按病種付費。
（二）保障藥品供應和使用。各有關部門要確保藥品質量和供應，醫(yī)療機構要優(yōu)先使用集中采購中選藥品，不得以費用控制、藥占比、醫(yī)療機構用藥品種規(guī)格數(shù)量要求、藥事委員會審定等為由影響中選藥品的供應保障與合理使用。有條件的地方可探索第三方配送機制。完善“兩病”門診用藥長期處方制度，保障患者用藥需求，但要避免重復開藥.
（三）規(guī)范管理服務。完善醫(yī)保定點服務協(xié)議，將“兩病”門診用藥保障服務納入?yún)f(xié)議管理。堅持預防為主、防治結合，落實基層醫(yī)療機構和全科醫(yī)師責任，加強“兩病”患者健康教育和健康管理，提高群眾防治疾病健康意識.
四、加強領導，做好組織實施
（一）壓實責任，確保待遇落實。各�。▍^(qū)、市）要高度重視“兩病”門診用藥保障工作，加強統(tǒng)籌協(xié)調，本文件印發(fā)后一個月內出臺本省實施方案，指導督促統(tǒng)籌地區(qū)于2019年11月起開始實施，確保群眾年內享受待遇.
（二）細化分工，加強協(xié)同配合。醫(yī)療保障行政部門要積極會同相關部門做好“兩病”患者門診用藥保障工作，加強指導，密切跟蹤工作進展。財政部門要積極參與“兩病”用藥保障有關工作，按規(guī)定保障所需工作經(jīng)費。衛(wèi)生健康部門要做好“兩病”患者的健康管理，加強醫(yī)療服務行為監(jiān)管，進一步健全完善“兩病”用藥指南和規(guī)范，規(guī)范診療行為，確保集中帶量采購藥品合理使用。藥品監(jiān)督管理等部門負責做好“兩病”用藥一致性評價審評和生產、流通、配送等環(huán)節(jié)的監(jiān)督管理.
（三）加強監(jiān)管，用好管好基金。要健全監(jiān)督舉報、智能監(jiān)控、信用管理等機制，嚴厲打擊欺詐騙保行為，加強對虛假住院、掛床住院等違規(guī)行為的監(jiān)管，引導住院率回歸合理水平。各部門要各盡其責，密切配合，通力協(xié)作，及時研究解決新情況新問題，總結推廣經(jīng)驗做法，不斷完善“兩病”門診用藥保障機制建設。

中藥注冊分類:刪除境外已上市境內未上市中藥!

為建立科學、嚴格的藥品監(jiān)督管理制度，確�！端幤饭芾矸ā酚行ж瀼貓�(zhí)行，國家藥品監(jiān)督管理局組織起草了《藥品注冊管理辦法(征求意見稿)》《藥品生產監(jiān)督管理辦法(征求意見稿)》《藥品經(jīng)營監(jiān)督管理辦法(征求意見稿)》，于2021年9月30日通過國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站向社會公開征求意見。根據(jù)各方意見建議，國家藥監(jiān)局組織對三部規(guī)章進一步修改完善后，再次通過中國政府法制信息網(wǎng)向社會公開征求意見
第一章 總則
第一條（法律依據(jù)） 為規(guī)范藥品注冊行為,保證藥品的安全、有效和質量可控，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》（以下簡稱《藥品管理法》）《中華人民共和國中醫(yī)藥法》《中華人民共和國疫苗管理法》（以下簡稱《疫苗管理法》）《中華人民共和國行政許可法》（以下簡稱《行政許可法》）《中華人民共和國藥品管理法實施條例》（以下簡稱《藥品管理法實施條例》），制定本辦法.
第二條（適用范圍） 在中華人民共和國境內以藥品上市為目的，從事藥品研制、注冊及其監(jiān)督管理活動，適用本辦法。
第三條（藥品注冊定義） 藥品注冊，是指申請人依照法定程序和相關要求提出藥品注冊申請，藥品監(jiān)督管理部門基于現(xiàn)有法律法規(guī)要求和科學認知進行安全性、有效性和質量可控性等審查，作出是否同意其申請的過程.
第四條（藥品注冊事項） 藥品注冊事項，包括藥物臨床試驗申請、藥品上市注冊申請、藥品補充申請、藥品再注冊申請等許可事項,以及其他備案或者報告事項.
第五條（藥品注冊類別） 藥品注冊類別，按照中藥、化學藥和生物制品等進行分類.
中藥注冊分類：創(chuàng)新藥，改良型新藥，古代經(jīng)典名方中藥復方制劑，同名同方藥方類似藥，境外已上市境內未上市中藥等.
化學藥注冊分類：創(chuàng)新藥，改良型新藥，仿制藥，境外已上市境內未上市化學藥等.
生物制品注冊分類：創(chuàng)新生物制品，改良型生物制品，境內已上市生物制品（包括生物類似藥和不按生物類似藥管理的境內已上市生物制品），境外已上市境內未上市生物制品等.
國家藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱國家局）根據(jù)注冊藥品的產品特性、創(chuàng)新程度和審評管理需要，組織制定發(fā)布各類藥品的細化分類和相應的申報資料要求.
第六條（國家局事權） 國家局主管全國藥品注冊管理工作，負責建立藥品注冊管理體系和制度，依法組織藥品注冊審評審批工作以及相關的監(jiān)督管理工作.
國家局建立審評為主導、檢查檢驗為支撐的技術審評體系。國家局藥品審評中心負責藥物臨床試驗申請、藥品上市注冊申請、藥品補充申請和境外生產境內上市藥品再注冊申請等藥品注冊事項的受理及審評，并以國家局名義作出行政許可決定。
國家局食品藥品審核查驗中心（以下簡稱國家局藥品核查中心）、中國食品藥品檢定研究院（以下簡稱中檢院）、國家藥典委員會（以下簡稱藥典委）、國家局行政事項受理服務和投訴舉報中心（以下簡稱國家局受理和投訴舉報中心）、國家局藥品評價中心、國家局信息中心等藥品專業(yè)技術機構，承擔依法實施藥品注冊管理所需的藥品注冊檢查、檢驗、標準制修訂、制證送達、監(jiān)測與評價以及相應的信息系統(tǒng)或平臺建設及管理等相關工作。
第七條（省級局事權） 省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱省級局）負責本行政區(qū)域內的藥品注冊管理工作:
（一）藥品再注冊的受理、審查和審批;
（二）藥品上市后變更的備案、報告事項管理;
（三）藥物非臨床安全性評價研究機構、藥物臨床試驗機構日常監(jiān)管及參與違法違規(guī)行為查處;
（四）參與國家局組織的藥品注冊檢查、檢驗工作;
（五）國家局委托的其他藥品注冊相關事項;
第八條（管理政策導向） 藥品注冊管理工作，遵循公開、公平、公正原則，以臨床價值為導向，鼓勵研究和創(chuàng)制新藥，優(yōu)化審評審批流程，提高審評審批效率。

用法律劃定生物技術發(fā)展邊界保障和促進生物技術健康發(fā)展

新華社北京7月11日電（記者陳菲）中共中央政治局常委、全國人大常委會委員長栗戰(zhàn)書10日下午在京主持召開生物安全法立法座談會，聽取立法意見和建議。他強調，要以習近平新時代中國特色社會主義思想為指引，制定一部體現(xiàn)中國特色、反映新時代要求的生物安全法，用法律劃定生物技術發(fā)展的邊界，保障和促進生物技術健康發(fā)展.
栗戰(zhàn)書說，統(tǒng)籌發(fā)展和安全，增強憂患意識，做到居安思危，是我們黨治國理政的一個重大原則。黨的十八大以來，以習近平同志為核心的黨中央高度重視生物安全問題，習近平總書記多次作出重要指示，為生物安全立法工作指明了方向，提供了遵循。要深入貫徹習近平總書記重要指示要求，堅持從總體國家安全觀的高度充分認識生物安全立法的必要性和緊迫性，通過立法確立生物安全領域的基礎性制度原則，突出風險防范，用法律武器保衛(wèi)國家生物安全，保障人民生命健康.
栗戰(zhàn)書指出，當前生物技術快速發(fā)展，大幅提升了生物醫(yī)學水平，提高了生命質量，拓展了人類對自身和自然界的認識。要通過立法，引導和規(guī)范人類生物技術的研究應用走正確之路，促進生物技術快速健康發(fā)展，防止和減少可能出現(xiàn)的危害和損失；通過立法，建立一套行之有效的管理體制和機制，充分調動各方面力量，明確各方面責任，構建嚴密的國家生物安全體系；以法律制度的形式，將鼓勵自主創(chuàng)新的產業(yè)政策和科技政策固定下來，保障生物安全基礎設施先進完善，提升國家生物安全能力建設。
栗戰(zhàn)書強調，近年來，全國人大代表提出多項制定生物安全立法的議案建議，反映了人民群眾的呼聲和期盼。要認真貫徹落實習近平總書記指示要求，認真回應人大代表和人民群眾的關切，調動各方面的積極性主動性創(chuàng)造性，加快立法工作進度，制定一部內容全面、結構完整、重點突出，具有基礎性、系統(tǒng)性、綜合性、統(tǒng)領性的生物安全基本法。要建立完善的法律制度，作出科學合理的制度安排，使各領域活動在健康協(xié)調、有序銜接的制度體系下運行。要通過嚴格的法律責任，明確有關部門的依法履職和責任追究制度，把權力和責任有機統(tǒng)一起來，推動法律可操作、可實施.

鐵劑在腫瘤相關性貧血治療中的臨床應用

腫瘤相關性貧血(cancer related anemia,CRA)是腫瘤患者本身或者治療過程中發(fā)生的貧血,是惡性腫瘤常見的并發(fā)癥之一,能顯著影響腫瘤的臨床治療效果和患者的生存質量及生存期[1]?一項2004年歐洲腫瘤貧血調查結果顯示,腫瘤患者貧血的發(fā)生率為53.7%,輕度貧血患者為29.3%,重度貧血患者為1.3%,且貧血患者體能狀況總體較差
根據(jù)美國國家癌癥研究所(National Cancer Institute,NCI)[3]和世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)[4]貧血分級標準,CRA嚴重程度根據(jù)患者血紅蛋白水平可分為4個等級:1級/輕度(90 g/L~正常值下線)?2級/中度(60 g/L~<90 g/L)?3級/重度(30 g/L~<60 g/L)?4級/極重度(<30 g/L)[5]?2019年一項調查研究結果顯示,我國CRA發(fā)生率為49.24%(輕度貧血28.8%?中度貧血15.9%?重度貧血3.7%?極重度貧血0.8%)?在不同腫瘤類型中,CRA發(fā)生率最高的前3位腫瘤分別是泌尿系統(tǒng)腫瘤(62.89%)?婦科腫瘤(60.32%)和胃腸道腫瘤(51.13%)[6]?CRA由多方面因素引起,包括腫瘤本身?腫瘤患者營養(yǎng)狀況以及接受的抗腫瘤治療方案等?此外,鐵缺乏(iron deficiency,ID)和缺鐵性貧血(iron deficiency anemia,IDA)在腫瘤患者人群中也非常普遍?IDA是指由于鐵元素缺乏導致紅細胞生成減少而引起的貧血,是貧血中最常見的一種類型,也是ID發(fā)展的最終結局[7]?Aapro等[8]報道癌癥患者中ID的患病率在32%~60%之間,其中大多數(shù)患者同時存在IDA?因此,對于腫瘤貧血患者補充適量鐵,是CRA的重要治療方法?目前,臨床治療CRA的主要方法有輸血?應用紅細胞生成刺激劑(erythropoiesis stimulating agent,ESA)和鐵劑等?本文對于鐵劑在CRA患者治療中的現(xiàn)狀及進展進行綜述.
口服與靜脈鐵劑特點
1.1 口服鐵劑對于慢性輕度缺鐵性貧血,口服鐵劑是一種方便?經(jīng)濟?有效的治療手段?但是,口服鐵劑的胃腸道反應通常較大,導致其在部分貧血患者中使用受限,如老人?存在妊娠相關胃腸道癥狀的婦女?無法通過口服補鐵或伴有胃腸基礎疾病的患者?不耐受鐵劑的胃腸道不良反應的患者?另外,口服鐵劑補鐵速度緩慢,需要較長的療程,對于CRA患者,特別是胃腸腫瘤切除術后的貧血患者,口服鐵劑吸收不佳,加之患者進食受影響,口服補鐵亦不能滿足此類患者短時間內鐵需求?臨床常用的口服鐵劑可分為無機鐵(如硫酸亞鐵)與有機鐵(如右旋糖酐鐵)?制劑含鐵量從10%~50%不等?無機鐵對于胃腸道黏膜的刺激性相對較大,以硫酸亞鐵為著,在服用時需要同服維生素C以保持亞鐵形式?有機鐵在腸道中能以分子形式完整地被吸收,吸收率較高,胃腸道刺激相對較少?1.2 靜脈鐵劑靜脈鐵劑在一定程度上克服了口服鐵劑的使用局限性?鐵劑經(jīng)靜脈直接進入機體后被單核巨噬細胞吞噬,多貯存于肝?脾和骨髓內,在單核巨噬細胞內活性鐵從碳水化合物外殼中釋放出來,部分與鐵蛋白結合進入細胞內儲存,部分與轉鐵蛋白結合運送到幼稚紅細胞及其他細胞表面的轉鐵蛋白受體上,進而促成血紅蛋白和紅細胞的成熟[9]?靜脈鐵劑能夠更快地升高血紅蛋白水平,可更快地滿足患者鐵需求并減少輸血量,在CRA治療應用也較多?目前臨床常用的靜脈鐵劑有低分子右旋糖酐鐵?蔗糖鐵?異麥芽糖酐鐵等,見表1?在國內上市的靜脈鐵劑主要有右旋糖酐鐵注射液(如科莫非等)?蔗糖鐵注射液(如維樂福等)?異麥芽糖酐鐵1000注射液(莫諾菲)?不同種靜脈鐵劑主要區(qū)別是鐵糖類配體不同,因而使得各種藥物的生產價格?補足全劑量所需注射次數(shù)及治療時間?使用注意事項有一定的差異?另外,靜脈鐵劑進入體內后由于結構的不穩(wěn)定性可能釋放出游離鐵,而血中游離鐵過量則可能導致鐵中毒等一些不良反應,因此有些制劑無法一次性補充足量鐵,靜脈鐵劑的單次最大輸注劑量主要由其在體內的穩(wěn)定性決定.
右旋糖酐鐵包括高分子和低分子右旋糖酐鐵,高分子右旋糖酐鐵(如Imferon)為臨床首個靜脈鐵劑,其過敏反應風險也較為突出?低分子右旋糖酐鐵(如科莫非)可以單次大劑量(總劑量)輸注,減少患者輸注次數(shù),且發(fā)生嚴重過敏反應的風險遠遠低于高分子右旋糖酐鐵?靜脈蔗糖鐵一般需根據(jù)血紅蛋白水平計算補鐵總劑量,常規(guī)單次劑量為100~200 mg,輸注頻率一般不超過每周3次?使用靜脈右旋糖酐鐵或者蔗糖鐵之前,為避免患者輸注時出現(xiàn)嚴重過敏反應,應給予患者試驗劑量,觀察患者無明顯過敏反應后可常規(guī)輸注?異麥芽糖酐鐵1000為國內上市不久的新一代高劑量靜脈鐵劑,可實現(xiàn)一次足劑量輸注,糾正鐵缺乏,提升患者用藥依從性?其2009年在歐洲獲批,目前已在包括美國及歐盟等30多個國家和地區(qū)上市使用?異麥芽糖酐鐵1000藥物分子為矩陣式結構,緊密結合鐵原子,穩(wěn)定控制鐵釋放,對于體內游離鐵影響極低,解決了大劑量靜脈鐵劑進入體內釋放過量游離鐵產生毒性而無法一次性足劑量給藥的問題?同時,異麥芽糖酐鐵過敏反應發(fā)生率極低,使用之前也不必行過敏試驗.
鐵劑在腫瘤相關性貧血治療中的應用
輸注紅細胞或全血是治療CRA的主要方法,對于滿足輸血指征的患者可給予輸血,對于不宜輸血或不滿足輸血指征的CRA患者,可參考指南給予ESA治療和(或)補鐵治療[12]?CRA分為絕對性鐵缺乏(absolute iron deficiency,AID,定義為鐵蛋白水平≤30 μg/L且轉鐵蛋白飽和度<20%)和功能性缺鐵(functional iron deficiency,FID,定義為鐵蛋白30~800 μg/L且轉鐵蛋白飽和度20%~50%),不同類型的CRA指南中給予了不同的推薦意見.
2.1 單藥鐵劑在腫瘤相關性貧血治療中的應用口服鐵劑將血紅蛋白水平提高20 g/L的時間為3~4周,對于輕度?鐵吸收健全?可耐受鐵劑不良反應的CRA患者,可以考慮給予口服鐵劑,其使用方便?費用較低[17]?靜脈鐵劑相比口服鐵劑,可以有效提升血紅蛋白水平?減少輸血次數(shù),起效更快,3周左右即可達到最大療效,且能改善生活質量[19-28]?Birgegard等[29]進行的全球多中心研究,納入350名貧血的癌癥患者,分別使用異麥芽糖酐鐵與口服鐵劑對比,結果表明,異麥芽糖鐵的耐受性優(yōu)于口服鐵,4周后患者的疲勞明顯減輕?對于AID及有癥狀的FID患者,推薦使用靜脈鐵劑治療[5,15]?此外,Candelaria等[30]的研究顯示,宮頸癌貧血患者隔日1次肌內注射聚麥芽糖鐵100~200 mg,治療1周后的血紅蛋白水平明顯高于輸血組?Oliver Ng等[31]的研究也顯示,食管胃腺癌貧血的患者,在化療前使用異麥芽糖酐鐵,可以提高患者的生活質量.
2.2 鐵劑聯(lián)合紅細胞生成刺激劑在腫瘤相關性貧血治療中的應用在實際臨床治療中,對于一些中重度CRA患者,除給予輸血治療,ESA聯(lián)合鐵劑的應用比較廣泛?長期使用ESA的患者,體內儲備于網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)中的鐵由于受ESA的刺激,快速生成紅細胞的過程中被大量地轉運至骨髓并耗竭,導致鐵儲備降低可能無法支持后續(xù)造血的需求,進而可能影響后續(xù)ESA的效果[32]?國際上大多腫瘤貧血治療指南都推薦CRA患者接受促紅細胞生成素治療FID,并有選擇的在部分患者中考慮靜脈補鐵聯(lián)合促紅細胞生成素治療[5,12-18]?一項Cochrane系統(tǒng)評價結果也支持ESA聯(lián)合鐵劑對于化療引起的貧血治療是獲益的?該研究納入8項隨機對照試驗共2087名患者,結果顯示與單獨使用ESA相比,ESA聯(lián)合鐵劑可以改善患者的造血反應(RR=1.17,95%CI:1.09~1.26,P<0.0001),鐵劑與ESA聯(lián)合使用可能會降低輸血風險并改善血紅蛋白水平(RR=0.74,95%CI:0.60~0.92,P=0.007)
2.2.1 口服鐵劑聯(lián)合紅細胞生成刺激劑 一項研究評估未接受過抗腫瘤治療的實體瘤合并慢性貧血患者給予促紅細胞生成素(erythropoietin,EPO)聯(lián)合口服鐵劑對于患者的生活質量影響,研究納入100例患者隨機分為兩組,研究周期為最長24周,對照組給予每日1次200 mg鐵劑口服,研究組給予口服鐵劑200 mg qd +EPO 4000 U每周1次,皮下注射?結果顯示,研究組患者血紅蛋白水平升高明顯高于對照組(P<0.001)?患者的生活質量改變通過線性模擬自我評價量表與癌癥治療功能評估貧血分量表調查問卷評估,研究組較對照組的患者生活質量有更明顯改善,患者生活質量與美國東部腫瘤協(xié)作組評分的改善及血紅蛋白的增加呈正相關.
2.2.2 靜脈鐵劑聯(lián)合紅細胞生成刺激劑 一項不同補鐵方法(口服琥珀酸亞鐵和靜脈注射蔗糖鐵)聯(lián)合ESA 治療CRA的研究,發(fā)現(xiàn)靜脈鐵劑聯(lián)合重組人促紅細胞生成素(recombinant human erythropoietin, rhEPO)治療有較好的效果,其中每周2 次靜脈補鐵聯(lián)合rhEPO效果最好[35]?在多數(shù)指南和共識中也推薦靜脈鐵劑聯(lián)合ESA 治療?一項評估靜脈補鐵對癌癥或化療引起貧血患者ESA治療的潛在健康經(jīng)濟影響的研究,納入8項相關的隨機對照研究共1555例患者,結果發(fā)現(xiàn)靜脈補鐵劑聯(lián)合ESA可能是CRA患者更經(jīng)濟可行的治療選擇[36]?Schiavetto等[37]對鐵劑在ESA治療腫瘤相關性貧血過程中的作用進行了分析,認為無論是FID或者不缺鐵患者,都應該使用ESA聯(lián)合靜脈鐵劑治療并應納入臨床指南,且適當?shù)难a充鐵劑可以使更多腫瘤相關性貧血患者從ESA治療中獲益,提高ESA在腫瘤治療中的成本效益?
2.2.3 紅細胞生成刺激劑聯(lián)合鐵劑療法尚存爭議 現(xiàn)在仍有研究結果認為鐵劑聯(lián)合ESA對于患者未獲益,而且更容易發(fā)生不良反應?一項Ⅲ期臨床試驗入組502例患者,全部接受每3周1次的阿法達貝泊(一種ESA)治療后,隨機分為3組(A組給予每3周1次靜脈葡萄糖酸亞鐵185.3 mg;B組給予每日口服硫酸亞鐵325 mg;C組為口服安慰劑組),治療16周以后進行相關評估?結果發(fā)現(xiàn),各組在紅細胞生成反應率上無差異(P=0.75),需要輸注紅細胞的患者比例?生活質量的改善或阿法達貝泊的劑量方面也沒有差異,而靜脈補鐵組更可能容易出現(xiàn)不良反應[38]?不過該研究得到的陰性結果仍值得進一步探索研究?對于ESA在CRA患者中使用,也有研究認為其可能增加患者死亡風險[39]?ESA聯(lián)合鐵劑對于患者生存期及死亡率的影響目前還沒有足夠的研究證據(jù)?鐵劑用于CRA療效是肯定的?對于鐵劑是否聯(lián)合ESA,要根據(jù)患者的原發(fā)疾病和貧血狀況,并綜合評估患者使用ESA中可能發(fā)生缺鐵風險及預期獲益情況,對于AID患者給予聯(lián)合靜脈鐵劑,對于FID患者且無補鐵禁忌證者,可根據(jù)情況聯(lián)合鐵劑治療?綜上,鐵劑在單藥或聯(lián)合ESA治療CRA中發(fā)揮著重要作用?靜脈鐵劑在治療CRA過程中使用更為廣泛,可以改善患者貧血狀況和生活質量?而關于鐵劑與ESA聯(lián)合治療CRA是否利大于弊這一問題,雖然現(xiàn)存相悖的研究結果,但主流觀點仍推薦靜脈鐵劑與ESA聯(lián)合治療?隨著新型鐵劑的不斷研發(fā),補鐵治療更為方便?安全化,這些都可能促進鐵劑在CRA中應用?鐵劑乃至新型鐵劑的使用能讓更多CRA患者治療獲益,這是大家所期待的,但仍需要大樣本?高質量的臨床研究證據(jù)支持.

新型抗巨細胞病毒藥物——馬立巴韋

人巨細胞病毒(cytomegalovirus, CMV)是一種雙鏈線狀DNA 病毒,屬于人類皰疹病毒?人類CMV感染極為普遍,通常為隱性感染,但是在人體免疫低下時(例如免疫缺陷?器官移植?腫瘤患者?妊娠及新生兒),CMV由潛伏狀態(tài)轉化成原發(fā)性或繼發(fā)性感染,引發(fā)嚴重的臨床癥狀甚至死亡[1]?DNA聚合酶抑制劑更昔洛韋(Ganciclovir)是治療CMV感染最常用的一線藥物,但其毒副作用較大,且近年來耐藥CMV感染增多, 為臨床治療帶來困難?因此,尋找新作用機制的治療CMV感染的藥物是本領域研究熱點.
馬立巴韋(Maribavir)是一種新的苯并咪唑核糖苷類藥物,屬于pUL97蛋白激酶抑制劑,對CMV具有獨特的作用機制?馬立巴韋的口服吸收率高而不良反應較少,具有較好的臨床安全性?馬立巴韋最初由密歇根大學開發(fā),而后授權給葛蘭素史克制藥?目前馬立巴韋分別由葛蘭素史克制藥?Shire Pharmaceuticals和武田制藥在全球多個國家和地區(qū)進行Ⅲ期臨床試驗?武田制藥于2021年2月12日宣布其臨床Ⅲ期試驗成功?此前,馬立巴韋被美國食品藥品管理局和歐盟委員會授予用于治療高危患者群體嚴重巨細胞病毒血癥以及治療免疫受損患者CMV感染疾病的孤兒藥資格[2],馬立巴韋在美國還被授予了治療移植受者CMV感染的突破性藥物資格?在中國,馬立巴韋于2020年4月獲得臨床試驗許可,并被納入突破性治療品種,適應證為治療CMV感染或疾病?本文將對馬立巴韋的基本信息?作用機制?藥物代謝動力學?臨床研究及耐藥性機制等情況作一概述?
基本信息
馬立巴韋的分子式為C15H19Cl2N3O4,相對分子質量為376.24,化學名為5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑[5,6-dichloro-N-(1-methylethyl)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol-2-amine].
作用機制
UL97是CMV最主要的耐藥相關基因,其編碼的蛋白pUL97是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,pUL97涉及病毒復制周期中多個步驟的蛋白磷酸化?感染發(fā)生后,CMV會將包括pUL97 在內的被膜蛋白釋放到宿主細胞中, 以指導病毒蛋白和細胞蛋白的磷酸化以及再分布,促進成熟病毒粒子的產生?在CMV感染的早期,pUL97蛋白先在受感染細胞的細胞核中表達,隨后在細胞質中表達?pUL97在病毒DNA合成的細胞周期調節(jié)中發(fā)揮關鍵作用.
馬立巴韋是pUL97蛋白激酶抑制劑?酶動力學實驗證實,馬立巴韋是腺嘌呤核苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP)的競爭性抑制劑,與ATP在pUL97的催化區(qū)域競爭性結合pUL97[2]?馬立巴韋對病毒的抑制活性不需要通過細胞內的磷酸化激活?當pUL97蛋白激酶活性被馬立巴韋抑制后,其蛋白在核內的擴張和再分布延遲,進而抑制細胞核的重組和細胞質中復合物的組裝.
馬立巴韋對CMV的效力約為更昔洛韋的10倍,半數(shù)有效濃度(EC50)大約為0.3 μmol/L?馬立巴韋也對更昔洛韋耐藥的CMV有效[3]?在體外藥物培養(yǎng)基中培養(yǎng)的CMV或從臨床樣本中回收的CMV中發(fā)現(xiàn),更昔洛韋的耐藥基因突變對應的底物結合區(qū)域在密碼子460?592和594~607之間?利用類似方法在體外產生的馬立巴韋耐藥性突變對應于ATP結合區(qū)域,位于密碼子353?397?409和411?由此可見,馬立巴韋與更昔洛韋對pUL97的作用機制不同,具有新的作用模式?如果馬立巴韋和更昔洛韋合用,由于pUL97主要負責更昔洛韋的單磷酸化,而馬立巴韋抑制pUL97的活性,從而干擾更昔洛韋的磷酸化,因此兩者對CMV感染呈拮抗作用?而馬立巴韋與膦甲酸(Foscarnet)?西多福韋(Cidofovir)或樂特莫韋(Letermovir)的組合對野生型和耐藥CMV表現(xiàn)出協(xié)同作用?與更昔洛韋相反,馬立巴韋對骨髓無毒性,可以在移植前進行藥物預防.
藥物代謝動力學
臨床前藥物代謝動力學研究表明,馬立巴韋具有良好的口服生物利用度?馬立巴韋在大鼠中的口服利用度大于90%,在猴中口服利用度大約為50%?馬立巴韋主要通過大鼠和猴的膽汁排泄而清除,其次通過腎臟和代謝清除?馬立巴韋在體外與血漿蛋白高度結合,主要與白蛋白結合,其蛋白結合率:人98%?猴84%?大鼠88%及小鼠85%.
2個Ⅰ期臨床試驗在健康人和人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染者中進行,評估了單次口服劑量遞增(從50 mg到1600 mg)的馬立巴韋藥物代謝動力學?給藥后,至少30%~40%口服劑量的馬立巴韋在體內被迅速吸收,1~3 h達到最大血藥濃度(Cmax)?馬立巴韋在血漿中被迅速清除,血漿半衰期(t1/2)是3~5 h?馬立巴韋是一種易被代謝的藥物,少于2%的藥物從尿中排出?每日2次口服400 mg馬立巴韋后,血漿中的穩(wěn)態(tài)非結合藥物濃度保持在體外EC50以上?單次口服400 mg馬立巴韋后,腎功能正常的受試者與輕度?中度或重度腎損害的受試者之間,基于總血漿濃度和未結合血漿濃度的藥物代謝動力學差異無統(tǒng)計學意義?多劑量口服對健康成人血清CYP1A2?CYP2C9?CYP3A?N-乙酰轉移酶2和黃嘌呤氧化酶活性無影響.
臨床研究
在健康志愿者和HIV感染者中進行單劑量馬立巴韋(50~1600 mg)Ⅰ期臨床試驗發(fā)現(xiàn),除了苦味?金屬味?化學味或味覺改變等味覺障礙之外, 80%的受試者沒有明顯的不良影響[4]?另一項馬立巴韋Ⅰ期臨床試驗中,HIV感染者多劑量(100?200及400 mg每日3次,或600?900和1200 mg每日2次)口服28 d,證實具有良好口服生物利用度和一般耐受性.
2項Ⅱ期臨床試驗評估了馬立巴韋在更高劑量下(400?800和1200 mg,每日2次)的有效性?第1階段Ⅱ期試驗對造血干細胞移植(hematopoietic stem cell transplant,HSCT)和固體器官移植(solid organ transplant,SOT)受試者進行長達12周的預防性給藥?馬立巴韋在6周內清除CMV的總有效率為77%,400?800和1200 mg劑量組有效率分別為78%?83%和72%?第2階段Ⅱ期試驗評估了馬立巴韋遞增劑量(400?800和1200 mg,每日2次)治療移植受者難治性或耐藥CMV長達24周的有效性?67%的患者在治療6周內血漿中未檢測到病毒,不同的馬立巴韋劑量組中觀察到了類似的治療效果(總有效率為77%,400?800或1200 mg劑量組有效率分別為70%?63%和67%).
馬立巴韋Ⅲ期臨床試驗是一項多中心?隨機?開放標簽及活性控制的試驗?該試驗在難治性?有或無耐藥性(with or without resistance,R/R)的CMV感染/疾病移植受者中開展?馬立巴韋與常規(guī)抗病毒藥物(以下1種或多種藥物的組合:更昔洛韋?纈更昔洛韋?膦甲酸及西多福韋)的有效性進行了對比?患者接受2周的篩選期,然后隨機分組服用馬立巴韋(n=235,400 mg)或進行常規(guī)治療(n=117)?該研究的主要終點是治療第8周(治療期結束)時巨細胞病毒血癥被清除(連續(xù)2次檢測CMV DNA<137 U/mL,大于5 d)的患者比例,關鍵次要終點是巨細胞病毒血癥被清除和癥狀控制維持至第16周的患者比例?結果顯示,主要終點方面:在研究第8周,馬立巴韋治療組(55.7%,n=131/235)巨細胞病毒血癥被清除的患者比例是常規(guī)治療組(23.9%,n=28/117)的2倍以上?主要終點的亞組分析顯示:接受抗病毒治療的R/R CMV感染/疾病實體器官移植受者中,馬立巴韋治療組有55.6%患者巨細胞病毒血癥被清除,而常規(guī)治療組為26.1%;接受抗病毒治療的R/R CMV感染/疾病造血干細胞受者中,馬立巴韋治療組有55.9%患者巨細胞病毒血癥被清除,而常規(guī)治療組為20.8%?不管基線病毒載量高低(低載量<9100 U/mL,中/高載量≥9100 U/mL),在接受抗病毒治療的R/R CMV感染/疾病移植受者中,馬立巴韋治療組與常規(guī)治療組相比均有更高比例的患者在第8周時巨細胞病毒血癥被清除(低載量組:馬立巴韋組62.1%,常規(guī)治療組24.7%;中/高載量組:馬立巴韋組43.9%,常規(guī)治療組21.9%)?關鍵次要終點方面:馬立巴韋在清除巨細胞病毒血癥和控制相關癥狀至第16周方面優(yōu)于常規(guī)抗病毒藥物治療方案?關鍵次要終點分析顯示:接受馬立巴韋治療的移植受者中,有18.7%患者在研究第16周時維持巨細胞病毒血癥清除和癥狀控制,而接受常規(guī)治療的移植受者中為10.3%?該研究中,接受馬立巴韋治療的移植受者表現(xiàn)出較低的治療相關毒性,具體為:接受馬立巴韋治療的移植受者與纈更昔洛韋/更昔洛韋治療的移植受者相比,相關中性粒細胞減少癥的發(fā)生率更低(馬立巴韋組1.7%,常規(guī)治療組25%);與膦甲酸治療的移植受者相比,相關急性腎損傷的發(fā)生率更低(馬立巴韋組1.7%,常規(guī)治療組19.1%)?馬立巴韋組和常規(guī)治療組不良反應(包括所有級別)發(fā)生率分別為97.4%和91.4%,導致停藥的不良反應在馬立巴韋組為13.2%,在常規(guī)治療組為31.9%?發(fā)生2例治療相關嚴重不良反應導致的死亡(兩組各1例)?總之,馬立巴韋達到了研究的主要終點和關鍵次要終點,與常規(guī)抗病毒治療藥物相比療效更佳?治療相關毒性更低.
耐藥性機制
體外研究已經(jīng)證實了馬立巴韋耐藥的主要原因是UL97基因突變?此外, UL27基因的代償性突變也與馬立巴韋的耐藥性有關?對參加了Ⅱ期臨床試驗患者的UL97基因分型進行研究,證實了馬立巴韋耐藥性與傳統(tǒng)和罕見的突變有關[6]?2例患者接受馬立巴韋治療有初步反應后出現(xiàn)反復感染,發(fā)現(xiàn)有UL97的T409M突變
UL97基因編碼的pUL97蛋白激酶在皰疹病毒家族成員中保守,其催化結構域由11個編號為Ⅰ~Ⅺ的主要保守區(qū)域組成[7]?pUL97蛋白激酶的ATP結合位點?磷酸轉移區(qū)域(P-環(huán))和底物識別位點(催化環(huán))對應的密碼子范圍分別為337~345(位置Ⅰ)?481~483(位置Ⅶ)和574~579(位置Ⅸ)[8]?pUL97蛋白激酶的氨基酸變化或缺失導致了馬立巴韋的耐藥性?密碼子411處的氨基酸變化例如H411L?H411N和H411Y使耐藥性分別增加了69?9和12倍[9]?pUL97蛋白激酶的氨基酸替換,例如V353A和T409M使耐藥性增加了15和81倍,V353A/H411L和V353A/H411Y的組合使耐藥性增加了227和164倍?所有這些氨基酸變化均位于ATP結合區(qū)域?UL97功能是更昔洛韋磷酸化所需要的,由于馬立巴韋對UL97的影響,一些突變導致了對更昔洛韋的交叉耐藥性,例如不常見的突變,包括P-環(huán)替換F342Y和ATP結合區(qū)域替換K359E和K359Q使更昔洛韋耐藥性增加了4~6倍.
小結
對CMV感染治療的迫切需要促使科學家尋找新的治療靶點,而pUL97蛋白激酶是治療CMV蛋白感染的新靶點?目前馬立巴韋是唯一抑制pUL97蛋白激酶及其天然底物的抗CMV藥物?馬立巴韋是一種全新?口服有效及作用機制獨特的苯并咪唑類抗CMV新藥?馬立巴韋的安全性?耐受性和生物利用度良好?到目前為止,僅有少數(shù)患者中出現(xiàn)了對馬立巴韋具有耐藥的病毒分離株?應該對馬立巴韋治療CMV感染的給藥方案?耐藥性和耐藥突變特征進行進一步研究?馬立巴韋與現(xiàn)有的抗病毒藥物或者其他免疫調節(jié)藥物的聯(lián)合應用也應作進一步研究,以利于減少毒性和耐藥性?目前,馬立巴韋尚未獲得任何國家或地區(qū)批準,但隨著馬立巴韋Ⅲ期臨床試驗的成功,其上市應用也指日可待?馬立巴韋如果獲得批準,將對移植后難治性CMV的治療方法重新定義?總之,馬立巴韋作為一種新型的抗CMV藥物,是一種值得期待的治療方案.

膀胱過度活動癥治療藥物——維貝隆

膀胱過度活動癥（overactive bladder syndrome，OAB）被定義為尿急，通常伴有尿頻和夜尿癥，伴有或不伴有尿急失禁，無尿路感染或其他明顯病理［1］。OAB癥狀是由下尿路的變化引起的，這種變化是由于膀胱、脊髓和大腦之間的感覺連接惡化，導致膀胱感覺異常。此外，尤其是在絕經(jīng)后婦女中，盆底肌肉和外尿道括約肌的萎縮，伴隨著與逼尿肌收縮力受損，相關的膀胱順應性降低，也可以導致OAB癥狀［2］。該病可分為干性OAB和濕性OAB，前者癥狀為尿頻尿急，不伴隨尿失禁，男性易患；后者為急迫性尿失禁，女性易患。如今，該病的全球患病率為11.8%；在我國，18歲以上人群OAB的總體發(fā)病率為5.9%，且該病有隨年齡增長發(fā)病率變高的特點，對與健康相關的生活質量和工作效率有負面影響［3］。幾十年來，抗膽堿能藥物一直是這種疾病的主要治療藥物。然而，由于療效有限且缺乏膀胱特異性，其有效性受到限制。另外，還易產生口干、便秘和頭暈等不良反應。一項研究顯示，抗膽堿能藥物還會增加癡呆風險［4］。β3腎上腺素能受體是OAB的另一個潛在藥物靶點，米拉貝隆是首個上市用于OAB治療的β3腎上腺素能受體激動劑，在治療OAB方面被公認為是抗膽堿能藥物的替代物［5］。維貝�。�Vibegron，商品名：Gemtesa）由默沙東公司研發(fā)，2020年12月23日獲得美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準，成為第二個上市的β3腎上腺素能受體激動劑，用于治療伴有急迫性尿失禁（urge urinary incontinence，UUI）、尿急和尿頻癥狀的成人OAB。本文針對維貝隆的藥理作用及作用機制、臨床藥物代謝動力學、臨床療效評價、安全性評價及藥物相互作用等進行綜述，旨在為臨床合理用藥提供參考。
維貝隆是一種有效的選擇性β3腎上腺素能受體（β3 adrenoceptor agonist，β3-AR）激動劑［6］，可選擇性地激活β3-AR，這是膀胱平滑肌中最常見的β腎上腺素受體，舒張平滑肌，提高膀胱容量，進而減輕OAB的癥狀。具體來講，本品通過G蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶，使細胞內環(huán)磷酸腺苷濃度增加，隨后激活環(huán)磷酸腺苷依賴性蛋白激酶A；該激酶進而磷酸化肌球蛋白輕鏈，該輕鏈負責抑制肌動蛋白與依賴鈣-鈣調蛋白復合物的肌球蛋白的相互作用。cAMP水平的增加也會導致細胞質中Ca2+濃度的降低。這些變化的臨床效果就是使功能性膀胱容積顯著增加，導致空隙間隔延長。為了確定β3-AR在人膀胱中的表達，Limberg等［7］開展了一項使用選擇性β3-AR激動劑放射配體（MRL-037）的放射自顯影研究。該研究通過用對β3-AR具有高度選擇性的3H MRL-037孵育膀胱切片來進行。研究結果證實，與膀胱逼尿肌相比，尿路上皮中β3-AR的表達更高。且維貝隆對β3-AR的選擇性比β1-AR或β2-AR高9000倍以上［8］。因此，維貝隆可以高選擇性的改善OAB的臨床癥狀如尿頻、尿急和急迫性尿失禁。
當每日1次口服本品50、100或200 mg時，約1~3 h達峰濃度（Cmax）。給藥劑量在600 mg（批準推薦劑量的8倍）范圍內時，維貝隆的平均Cmax和AUC增長速度要大于劑量增長速度。高脂飲食、蘋果醬不影響本品吸收。連續(xù)多日給藥（每日1次），約7 d達穩(wěn)態(tài)濃度。在給藥第14天時，0~24 h血漿濃度-時間曲線下面積（AUC0~24）是第1天的1.84~2.29倍。Cmax的平均累積比率（Rac）為1.7；AUC0~24的平均累積比率（Rac）為2.4。平均表觀分布體積為6304 L，與血漿蛋白的結合率約為50%；在體外，血液/血漿比率為0.9。消除半衰期（t1/2）為30.8 h。維貝隆主要通過氧化和葡萄糖醛酸化代謝，代謝產物包括2種氧化代謝物和3種葡萄糖醛酸苷。通過經(jīng)糞便（59.2%）和尿液（20.3%）排出，主要為原型藥物（分別為91.0%和92.7%.
EMPOWUR是一項為期12周的國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑和陽性對照的Ⅲ期臨床試驗［10］。該研究評估了維貝隆對膀胱過度活動癥患者的安全性和有效性。試驗納入1518例患者。這些患者年齡18歲或以上，在篩查訪視前有≥3個月的濕性或干性OAB史，濕性OAB被定義為平均每天≥8次排尿和≥1次UUI發(fā)作。干性OAB被定義為平均每天≥8次排尿，<1次UUI發(fā)作和≥3次尿急發(fā)作。25%的患者為干性OAB，男性患者超過15%。1518例患者被隨機分為維貝隆組（n=547）、安慰劑組（n=540）和托特羅定組（n=431），分別口服本品（每次75 mg，每日1次）、安慰劑或托特羅定（每次4 mg，每日1次）。在隨機分組的患者中，有1463例患者有可評估的排尿變化數(shù)據(jù)，并被納入完整的分析。主要療效終點包括：在第12周時，與基線值相比，平均每日排尿次數(shù)和濕性OAB患者平均每日UUI發(fā)作次數(shù)的變化情況。次要終點包括從基線到第12周，患者平均每日尿急發(fā)作次數(shù)的變化、平均每次排尿量的變化以及急迫性尿失禁發(fā)作減少75%或更多的失禁患者比例。結果，至第12周，維貝隆組與安慰劑組患者的平均每日排尿次數(shù)分別減少了1.8次和1.3次（P<0.001），托特羅定組減少了1.6。維貝隆組與安慰劑組濕性OAB患者的平均每日UUI發(fā)作次數(shù)分別減少了2次和1.4次（P<0.0001），托特羅定組減少了1.8次。此外，維貝隆在上述3個次要指標上也都顯著優(yōu)于安慰劑組（均P<0.01）。本品在主要終點以及關鍵的次要終點方面顯示出與安慰劑相比的顯著改善，且改善程度也均始終大于托特羅定。試驗結果顯示，口服本品（每次75 mg，每日1次）對OAB的關鍵癥狀有顯著療效。另一項包含超過1300例OAB患者的國際性、隨機、雙盲、含安慰劑對照和陽性對照的Ⅱb期臨床試驗［11］，評價了每日1次口服維貝隆對OAB病患者的療效，以及單獨使用或與托特羅定聯(lián)合使用的安全性、耐受性和療效。該研究分為了2個部分，其中，第二部分的維貝隆劑量選擇基于第一部分的中期結果�；颊咴谘芯恐�前要有大于3個月的OAB史，入選的1395例患者中89.7%的患者為女性，80.6%為濕性OAB患者。第一部分的987例患者隨機分配接受8周的維貝�。�3、15、50或100 mg）、托特羅定4 mg或安慰劑的治療，或維貝�。�50 mg）聯(lián)合托特羅定（4 mg）4周，然后再維貝�。�50 mg）4周。第二部分為患者隨機接受維貝隆（100 mg）、托特羅定（4 mg）、維貝�。�100 mg）聯(lián)合托特羅定（4 mg）或安慰劑的4周治療。試驗結果顯示，在前8周，使用50或100 mg維貝隆的患者，與安慰劑組相比，每日排尿、漏尿、尿急等衡量OAB癥狀的指標都顯著降低（P<0.05）。而且，服用50或100 mg維貝隆的患者在接受治療2周后，OAB癥狀指標就獲得了的顯著改善。第二部分中的試驗數(shù)據(jù)表明，維貝隆的療效與前8周的療效相仿。單用維貝隆（100 mg）與維貝�。�50 mg）聯(lián)合托特羅定（4 mg）聯(lián)合療法的改善相當，但與藥物相關的不良事件在后者中更常見。在該研究中，維貝隆治療OAB的有效性和安全性得到了明確的證明，且本品耐受性良好，觀察到的療效結果支持進一步研究維貝隆治療OAB.
在上述的EMPOWUR研究過程中［10］，維貝隆組不良事件發(fā)生率高于2.0%、且高于安慰劑的不良事件有頭痛（4.0%）、鼻咽炎（2.8%）、腹瀉（2.2%）和惡心（2.2%）。與安慰劑或托特羅定相比，維貝隆的尿路感染發(fā)生率略低。本品其他不良反應的發(fā)生率（包括高血壓、血壓升高和心動過速）均低于2.0%，且不良事件相關的停藥率與安慰劑相似。在隨后的為期52周的長期評價中（每日75 mg），高于2.0%的不良反應還有尿路感染（6.6%）和支氣管炎（2.9%）。由此可見，維貝隆總體上安全，且耐受性良好。值得注意的是，該藥可能會使膀胱出口梗阻患者和服用毒蕈堿拮抗劑治療OAB的患者尿潴留的風險增加。因此，服用本品需監(jiān)測患者尿潴留的體征和癥狀，尤其是膀胱出口梗阻患者和服用毒蕈堿拮抗劑治療OAB的患者。對出現(xiàn)尿潴留的患者應停止使用本品進行治療.
本品不經(jīng)細胞色素P450酶代謝，如CYP2D6和CYP3A4。因此，當與酮康唑（P-gp和強CYP3A4抑制劑）、地爾硫?（P-gp和中度CYP3A4抑制劑）、利福平（強CYP3A4誘導劑）或托特羅定聯(lián)用時，未觀察到其藥物代謝動力學出現(xiàn)顯著差異。值得注意的是，當本品和地高辛同時使用時，可增加地高辛的Cmax和全身性暴露量。因此，在維貝隆治療前和治療期間，應監(jiān)測地高辛血清濃度。停藥后，根據(jù)監(jiān)測的地高辛濃度調整其劑量.
本品推薦劑量為每次75 mg，每日1次，口服，隨餐或空腹服用均可。對于無法吞服整片藥物的患者，可以將該藥片劑粉碎，與一湯匙（約15 mg）蘋果醬混合后立即隨水服用。老年人（年齡≥65歲）和輕、中度或重度腎功能損害或中度肝功能障礙的患者口服本品后，暴露量會增加，但無需要調整劑量，只是要慎重給藥.
近期，維貝隆成功應用于1例因脊髓脊膜膨出修復后脊髓栓系綜合征導致抗膽堿能藥物耐藥的神經(jīng)源性逼尿肌過度活動（neurogenic detrusor overactivity，NDO）的6歲兒童［12］。在5周的維貝隆的治療后，逼尿肌過度活動癥狀消失，膀胱順應性也得到了改善。在間歇性清潔導尿（clear intermittent catheterization，CIC）和口服維貝隆持續(xù)7個月后，患者沒有尿路感染，也沒有藥物相關的不良事件。該病例為本品可作為抗膽堿能藥物耐藥的NDO患者的替代治療提供了參考。OAB在老年人中比較常見，Varano等［13］對維貝隆在OAB老年患者的使用情況進行了研究，該研究是在EMPOWUR的亞群分析中評估了維貝隆對年齡≥65歲和≥75歲患者的療效和安全性，EMPOWUR中有628例患者年齡≥65歲，179例患者年齡≥75歲。結果表示維貝隆比安慰劑起效更快和療效更強，并且是安全和耐受性良好的，與總體人群的結果一致。此研究證明了維貝隆對老年患者的有效性和安全性。目前，在美國有一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗（NCT03902080）正在進行中［14］。其主要評價維貝隆對患有OAB的男性治療良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）的療效、安全性和耐受性。一項基于上述研究（NCT03902080）的擴展試驗（NCT04103450）也正在進行中，該試驗主要評估維貝隆治療OAB男性患者BPH長達52周的長期安全性和有效性［15］。綜上，高選擇性新型β3腎上腺素受體激動劑——維貝隆，對CYP3A4、2D6或2C9沒有抑制作用，因此幾乎不引起藥物-藥物相互作用。本品不易穿透血腦屏障，不會導致認知功能障礙，可能會成為老年或患者阿爾茲海默病的OAB患者藥物治療的首選。本品對β3-AR的選擇性非常強，是β1-AR或β2-AR的9000倍以上，而刺激β1-AR可導致心血管不良事件，所以可能不會誘發(fā)心血管風險。

處方點評

處方分析：

R：
雙歧桿菌活性制劑 0.7g 口服 bid
復方阿嗪米特腸溶片 1粒 口服 tid
健胃消食口服液 10ml 口服 bid
鋁鎂加混懸液 15ml 口服 tid
處方分析:鋁鎂加混懸液與健胃消食口服液存在相互作用；機制:含金屬離子藥物（鈣、鎂、鐵、鋁、鉍等）可與山楂等含糖甙較多中藥形成螯合物，相互影響吸收，降低療效。 結果結果：兩藥合用可能相互影響吸收，降低療效.
R:
金振口服液 10ml 口服 tid
藍芩口服液 10ml 口服 tid
處方分析:藍芩口服液與金振口服液屬于重復用藥;機制：兩藥都含有黃芩成分
R:
布地奈德混懸液 1mg 霧化吸入 bid
復方異丙托溴銨 2.5ml 霧化吸入 bid
小兒豉翹清熱顆粒 3g 口服 tid
鹽酸丙卡特羅顆粒 0.5g 口服 tid
小兒定喘口服液 10ml 口服 tid
頭孢丙烯干混懸劑 0.1875g 口服 bid
處方分析: 兒豉翹清熱顆粒中的甘草與布地奈德混懸液中的布地奈德存在相互作用;機制:機制：甘草的活性成分干草酸可抑制11-β-羥基類固醇脫氫酶[2]，而此酶催化11-β-羥基皮質類固醇氧化為其無活性代謝物 結果:同時使用布地奈德與含有甘草的藥物，可能導致布地奈德血濃度升高、降低或無變化.

全科臨床診療思維系列:慢性咳嗽

慢性咳嗽是社區(qū)門診常見的就診癥狀，對患者的工作、生活和社會活動均會造成一定影響［1］，也是臨床抗菌藥物濫用的重災區(qū)。大部分導致慢性咳嗽的原因都是輕微和自限性的［2］，但仍需警惕一些少見但嚴重的情況如支氣管肺癌等。本文對全科門診接診慢性咳嗽患者的臨床診療過程進行模擬，借此對慢性咳嗽的全科診療思路進行梳理.
主觀資料
患者，女，76歲，主因“反復咳嗽3年余”于社區(qū)衛(wèi)生服務中心全科醫(yī)學科門診就診.
1.1 接診慢性咳嗽患者時全科醫(yī)師初步判斷病情的方法
1.1.1 思路　慢性咳嗽病因較多，接診時應詳細詢問病史、全面進行體格檢查以縮小診斷范圍，為病因診斷提供線索，直至得出初步的臨床診斷繼而采取適當?shù)慕?jīng)驗性治療.
1.1.2 知識點　咳嗽按病程可分為急性咳嗽（<3周）、亞急性咳嗽（3～8周）和慢性咳嗽（>8周），按性質又可分為干性咳嗽和濕性咳嗽（每日痰量>10 mL）。按胸部X線有無異常分為X線胸片有明確病變者（如肺炎、肺結核、支氣管肺癌等）和X線胸片無明顯異常者（以咳嗽為主要或唯一癥狀者，即傳統(tǒng)概念的慢性咳嗽.
1.2 全科醫(yī)師面對慢性咳嗽患者的問診要點
慢性咳嗽的問診要點包括：①一般信息；②發(fā)病起源，警惕潛在的傳染病接觸史，尤其是疫區(qū)逗留史或與患者接觸史，是否有聚集性發(fā)��；③咳嗽特點，發(fā)病年齡、起病急緩和病程長短，咳嗽的性質、音色、時相、持續(xù)時間、誘發(fā)和加重因素、體位影響等；④伴隨癥狀，如有無咳痰、痰液的數(shù)量、顏色、氣味及性狀等，有無發(fā)熱、呼吸困難、反酸、嘔吐、咯血，有無胸悶、胸痛等；⑤診治經(jīng)過，如既往檢查和診治情況、用藥后反應；⑥既往病史，有無耳鼻咽喉疾病、高血壓、呼吸/循環(huán)/消化系統(tǒng)疾病病史，在咳嗽之前有無上呼吸道感染病史，有無過敏性疾病史和家族史，有無大量吸煙、職業(yè)性接觸粉塵/化工物質，是否服用過容易引起咳嗽不良反應的藥物；⑦咳嗽相關的背景因素，包括生活方式、心理、家庭、社區(qū)、社會背景等，由于慢性咳嗽可引起多個系統(tǒng)并發(fā)癥，如尿失禁、失眠等甚至影響患者心理狀況，需關注相關問診；⑧患者的就醫(yī)行為、就醫(yī)需求及期望.
1.3 問診后補充的主觀資料
患者3年前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，幾乎每日均有發(fā)作1~2次，接觸冷空氣、特殊氣味等易誘發(fā)，尤其是夜間多發(fā)，多為刺激性干咳，程度不重，可自行緩解，咳嗽時伴尿失禁。偶有白色黏液痰，痰量不多，無痰中帶血或咯血。無反酸、噯氣及胸骨后燒灼感，無鼻塞、流涕、噴嚏，無咽喉黏液附著感，無明顯胸悶氣促，無喘息，癥狀發(fā)作與進食、體位無關。春秋季發(fā)作略頻繁，日常活動能力無明顯受限。半年前曾查胸部CT未見明顯異常，肺功能檢查正常（具體不詳），高滲鹽水氣道激發(fā)試驗陽性，呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）106 ppb，間斷應用布地奈德福莫特羅吸入劑后癥狀有緩解。
既往史：海鮮過敏，無傳染病接觸史.
個人史：生活飲食規(guī)律，年輕時吸煙，每日5~10支，已戒煙20年，不飲酒。退休前為清潔工，退休后在家，喪偶，與女兒同住，性格開朗。規(guī)律運動，堅持每日慢走1萬步以上.
客觀資料
2.1 根據(jù)問診初步病情評估
2.1.1 思路　該患者為老年女性，反復咳嗽3年余，慢性病程，近期無明顯加重，來社區(qū)門診取藥�？人詫υ摶颊呱�活、心理并未造成顯著影響，半年前曾在上級醫(yī)院檢查除外嚴重器質性疾病，根據(jù)病史初步考慮慢性咳嗽（>8周）、干咳，目前暫無轉診指征，可在基層進行初步診斷和評估.
2.1.2 知識點　夜間咳嗽多見于咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA），日間咳嗽多見于上氣道咳嗽綜合征（upper airway cough syndrome，UACS）、胃食管反流性咳嗽（gastroesophageal reflux cough，GERC）、嗜酸性粒細胞性支氣管炎（eosinophilic bronchitis，EB）。濕咳多見于感染性咳嗽。慢性支氣管炎引起的咳嗽多發(fā)于冬春季，白色黏液痰�？┭獞�注意除外支氣管擴張、結核、肺癌的可能性，同時需要與嘔血及鼻咽部出血污染等鑒別.
2.2 慢性咳嗽患者的體格檢查重點
慢性咳嗽患者需進行全面體格檢查，重點包括①生命體征、體型；②系統(tǒng)查體：包括鼻、咽、喉查體；③胸部查體：雙肺呼吸音，有無哮鳴音、濕啰音和爆裂音，有無心界擴大、早搏、器質性雜音等心臟體征；④痰的視診也是肺部檢查的重要項目，包括顏色、黏稠度、是否有特殊成分及24 h痰量等.
2.3 體格檢查結果
體溫36.5 ℃，脈搏85次，呼吸20次，血壓130/70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），身高159 cm，體質量76 kg，體質指數(shù)30.06 kg/m2。神清，精神好，耳鼻咽喉查體未見明顯異常，淺表淋巴結未觸及。氣管居中，肋間隙無增寬，兩肺叩診清音。雙肺呼吸音粗，可聞及少量哮鳴音，心率85次，律齊，未聞及雜音。腹軟，雙下肢無水腫.
2.4 為明確診斷需在社區(qū)衛(wèi)生服務中心進行的輔助檢查
慢性咳嗽患者在社區(qū)衛(wèi)生服務中心需行以下檢查：①X線胸片，有可疑病變患者需轉診進一步檢查，如胸部CT；②外周血常規(guī)；③氣道可逆性檢查，鑒于基層醫(yī)療衛(wèi)生機構通常不具備常規(guī)肺功能檢測條件，可考慮簡易呼氣峰流速儀或手持式簡易肺功能儀監(jiān)測，監(jiān)測最大呼氣流速（peak expiratory flow，PEF）日平均變異率.
2.5 對慢性咳嗽患者的評估
對慢性咳嗽的病情評估和療效觀察內容包括［4］①視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）：用標記1~10 cm直線上的刻度表示咳嗽的嚴重程度，患者根據(jù)自身感受進行標記，主要用于治療前后的縱向比較；②咳嗽癥狀積分：采用咳嗽癥狀積分表對咳嗽癥狀進行量化，用于咳嗽程度和療效的臨床評定；③咳嗽生活質量測評：推薦采用中文版萊斯特咳嗽問卷（Leicester cough questionnaire in mandarin-Chinese，LCQ-MC），總分21分，分值越高代表患者生活健康狀況越好。
2.6 該患者目前的輔助檢查和評估結果
此次血常規(guī)：正常。VAS：4分；LCQ-MC：16分
半年前曾查胸部CT未見明顯異常，肺功能檢查正常，高滲鹽水氣道激發(fā)試驗陽性，FeNO：106 ppb.
評估
臨床診斷：慢性咳嗽，CVA可能性大.
目前存在的健康問題：咳嗽有時伴尿失禁，對生活質量有輕微影響；海鮮過敏；肥胖.
3.1 診斷依據(jù)
3.1.1 思路　該患者初步考慮CVA，診斷依據(jù)包括：①慢性刺激性咳嗽，夜間明顯，接觸冷空氣、特殊氣味等易誘發(fā)；②高滲鹽水氣道激發(fā)試驗陽性；③間斷應用吸入糖皮質激素（inhaled corticosteroid，ICS）和長效β2受體激動劑（long acting beta-agonists，LABA）聯(lián)合制劑有效。
3.1.2 知識點　由于社區(qū)全科門診多缺乏完善的檢查設備，慢性咳嗽的診斷主要來自病史采集、體格檢查、診斷性檢查和經(jīng)驗性治療［5］，需遵循以下原則［4］：①重視病史；②選擇檢查項目時由簡單到復雜；③先考慮常見病，后考慮少見��；④同步或順序進行診斷和治療，如不具備相應的檢查條件可根據(jù)初步臨床診斷采取經(jīng)驗性治療；⑤治療有效是明確病因診斷的前提；⑥如治療無效或效果不佳，應首先評估診斷是否正確、治療力度和時間是否足夠、有無其他影響慢性咳嗽治療效果的因素
3.2 鑒別診斷
其他常見引起慢性咳嗽的原因包括［1，3-4］①UACS：常有鼻咽喉疾病的臨床表現(xiàn)和病史，伴或不伴鼻后滴流，咳嗽呈季節(jié)性，變應原檢查多陽性，咳嗽以清晨、體位改變時為主，入睡后較少，針對鼻咽喉疾病的治療咳嗽可緩解；②EB：白天或夜間，慢性刺激性干咳，或伴有少量白色黏痰，肺功能正常，無氣道高反應，部分患者對油煙、灰塵、異味或冷空氣敏感，糖皮質激素治療有效；③GERC：多發(fā)生在日間和直立位，干咳或少量白黏痰，進食酸性、油膩食物容易誘發(fā)或加重，可伴有胸骨后燒灼感、反酸、胸悶等表現(xiàn)，抗反流治療2~4周有效；④變應性咳嗽（atopic cough，AC）：常伴咽喉癢，多為刺激性干咳，油煙、灰塵、冷空氣等容易誘發(fā)，肺通氣功能正常，支氣管激發(fā)試驗陰性，誘導痰嗜酸性粒細胞不增高，具有過敏性疾病史、變應原皮試陽性、血清總免疫球蛋白E升高、糖皮質激素或抗組胺治療有效指征之一；⑤其他如應用血管緊張素轉化酶抑制劑后的干咳、心理情感因素導致的咳嗽，可通過詢問用藥史或既往史進行鑒別.
處理計劃
4.1 非藥物治療
告知患者日常注意控制危險因素，避免接觸過敏原，積極干預誘發(fā)因素如室內外環(huán)境、吸煙、季節(jié)交替。該患者咳嗽時伴尿失禁會對患者造成一定困擾，需進行必要的心理疏導和生活指導.
對患者開展健康教育，指導患者識別危險因素、避免誘因；增加對疾病的警惕性，按時、規(guī)律、長期遵醫(yī)囑用藥并進行自我管理，規(guī)范隨訪，及時就診。與此同時，指導患者正確使用吸入裝置，提高其依從性。有條件的患者可以在呼吸治療師的指導下學習使用呼吸理療設備，掌握方法后自我進行治療.
4.2 藥物治療
作為哮喘的一種特殊類型，CVA的治療主要包括病因治療和對癥治療.
4.2.1 病因治療　CVA的治療可首選ICS或ICS/LABA聯(lián)合制劑，也可應用白三烯受體拮抗劑，療程至少需>8周，部分患者需長期治療。ICS聯(lián)合LABA治療可快速、有效地緩解咳嗽癥狀。吸入治療效果不佳時可短期應用口服激素，必要時應重新進行評估與鑒別診斷.
該患者FeNO 106 ppb，提示激素治療有效，既往間斷應用布地奈德福莫特羅吸入劑后癥狀有緩解。建議患者規(guī)律吸入布地奈德福莫特羅吸入劑治療.
FeNO檢測增高（>32 ppb）提示嗜酸性粒細胞性炎癥或激素敏感性咳嗽可能［7-8］�？勺鳛樵u估是否啟動ICS治療的指標，對于哮喘患者，如果未行激素治療、有非特異性呼吸道癥狀（主要為非吸煙者），FeNO>50 ppb提示ICS短期療效佳［9］，對于確診或疑診的哮喘患者，如檢測到FeNO高水平，應盡早啟動低劑量ICS治療，可降低急性加重的風險.
4.2.2 對癥治療　輕度咳嗽不需要鎮(zhèn)咳治療。嚴重咳嗽可適當鎮(zhèn)咳。痰多患者可應用祛痰治療，可改善慢性咳嗽患者的主觀性咳嗽.
4.3 經(jīng)驗性治療
基層醫(yī)療衛(wèi)生機構可通過采用臨床線索導向性治療策略（根據(jù)患者的癥狀特點、體征及初步檢查結果等臨床線索），或可疑病因導向性策略（結合發(fā)病幾率）初步判斷引起慢性咳嗽的常見病因，采用經(jīng)驗性治療［11］�？紤]CVA、EB和AC時可應用ICS或口服小劑量激素，考慮UACS、AC和感染后咳嗽（postinfectious cough，PCI）等可給予止咳對癥治療。主要表現(xiàn)為夜間或凌晨刺激性咳嗽的患者可先按CVA進行治療。伴有明顯反酸、噯氣、胸骨后燒灼感則考慮GERC治療。伴流涕、鼻癢、頻繁清喉及鼻后滴流可先按UACS進行治療。多數(shù)慢性咳嗽與感染無關［12］，應嚴格掌握抗菌藥物適應證，避免濫用。經(jīng)驗性治療的療程一般為1~2周，口服激素一般不超過1周。如經(jīng)驗性治療有效考慮臨床診斷可成立，繼續(xù)采取標準的治療方案。經(jīng)驗性治療效果不佳或無效時應及時轉診，完善檢查以進一步明確病因。應注意排除呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤、肺結核等嚴重情況.
4.4 慢性咳嗽患者需轉診的情況
正確的經(jīng)驗性治療可成功緩解部分慢性咳嗽患者的癥狀，部分診斷不清楚或療效不佳的患者需適時轉診以進一步明確診斷，避免延誤病情。轉診指征包括［1］：①針對常見病因進行充分、規(guī)范的經(jīng)驗性治療2~4周后癥狀仍無明顯緩解；②治療僅部分有效，或未能排除某些嚴重或惡性病變；③癥狀有緩解，但仍頻繁、反復發(fā)作，病因未明確且對患者生活質量造成一定影響；④傳染病如結核.
綜上所述，社區(qū)全科醫(yī)師對慢性咳嗽的診斷主要來自詳細病史采集、全面體格檢查、診斷性檢查和經(jīng)驗性治療，部分診斷不清楚或療效不佳的患者需適時轉診.

復方利血平氨苯蝶啶片治療高血壓的快速衛(wèi)生技術評估

高血壓是臨床最常見的慢性非傳染性疾病,也是心腦血管疾病最重要的危險因素?近年來,我國高血壓患者的知曉率?治療率和控制率明顯提高,但總體仍處于較低的水平,分別達51.6%?45.8%和16.8%,與發(fā)達國家有著明顯差距[1]?因此,在達到最佳治療效果的前提下,服用方便?價格低廉是提高患者依從性的關鍵[2]?復方利血平氨苯蝶啶片(曾用名北京降壓0號)是我國自主研發(fā)的長效固定劑量的單片復方降壓藥,每片含利血平0.1 mg?氨苯蝶啶12.5 mg?氫氯噻嗪12.5 mg和雙肼屈嗪12.5 mg,自20世紀70年代問世后被廣泛使用?已被多個高血壓管理相關指南推薦使用,其中《高血壓合理用藥指南(第二版)》[3]建議其可用于無禁忌的原發(fā)性高血壓(Ⅰ類推薦等級,A類證據(jù)),單藥治療不達標的患者(Ⅰ類推薦等級,B類證據(jù))和老年單純收縮期高血壓的降壓治療(Ⅱa類推薦等級,B類證據(jù))?衛(wèi)生技術評估(health technology assessment,HTA)是對某項衛(wèi)生技術的有效性?安全性?經(jīng)濟性?社會適應性和技術特性運用循證醫(yī)學和衛(wèi)生經(jīng)濟學的方法進行綜合評價,目的是向臨床醫(yī)師和醫(yī)保決策者提供科學的信息,為合理選用衛(wèi)生技術提供循證依據(jù)?完成一項傳統(tǒng)的HTA耗時較長,不利于決策者快速做出選擇?快速HTA是基于系統(tǒng)評價(systematic review,SR)的方法,利用目前已有的最佳證據(jù),進行證據(jù)合成并分析,具有時效性強?制作時間短等特點?目前,快速HTA已經(jīng)被醫(yī)院和衛(wèi)生行政部門在藥品等衛(wèi)生技術的遴選過程中廣泛應用[4]?臨床上,復方利血平氨苯蝶啶片的主要適應證是高血壓,本研究采用快速HTA的方式,對復方利血平氨苯蝶啶片治療高血壓的有效性?安全性和經(jīng)濟性進行綜合評估,旨在為決策者快速提供臨床獲益?風險及經(jīng)濟學證據(jù)
資料與方法
1.1 納入與排除標準納入標準:①有效性和安全性評價?研究類型為HTA報告?SR/薈萃(Meta)分析?隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)和真實世界的多中心回顧性研究;研究對象為高血壓患者;干預措施為復方利血平氨苯蝶啶片?安慰劑?常規(guī)治療及其他高血壓治療藥物;結局指標為總有效率?血壓達標率/控制率?血壓降低值及不良反應發(fā)生率等其他相關指標?降壓總有效率療效判定標準為:顯效,舒張壓下降≥10 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)并降至正�；蛳陆�20 mm Hg以上;有效,舒張壓下降雖未達到10 mm Hg,但降至正�；蛳陆�10~20 mm Hg,或收縮壓下降 30 mm Hg以上;無效,未達到上述標準?降壓總有效率為顯效率和有效率之和?②經(jīng)濟性評價?納入評價復方利血平氨苯蝶啶片對比安慰劑?常規(guī)治療或其他高血壓治療藥物的經(jīng)濟學研究,不限定國家和地區(qū)?排除標準:動物實驗和基礎性實驗研究;中藥治療高血壓的研究;重復研究并發(fā)表的文獻;會議摘要;無法獲取全文的文獻?
1.2 檢索策略計算機系統(tǒng)檢索PubMed?Embase?Cochrane Library?中國知網(wǎng)?萬方數(shù)據(jù)庫?中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫和國內外HTA機構官方網(wǎng)站?以PubMed為例,英文數(shù)據(jù)庫檢索式為“Compound Reserpine and Triamterene”OR“Compound Hypotensive”OR“Beijing anti-hypertensive NO.0”OR“Beijing hypertensive NO.0”OR“Compound Anti-hypertensive Tablets”OR“BeijingJiangya 0 Hao”OR“Beijingverticilum NO.0”OR“Compound Reserpine and Hydrochlorothiazide”;中文數(shù)據(jù)庫檢索式為(“復方利血平氨苯蝶啶”OR“北京降壓0號”OR“降壓0號”OR“0號”)AND(“系統(tǒng)評價”OR“Meta分析”OR“薈萃分析”OR“成本”OR“對照”)?檢索時限為建庫至2020年12月31日,語言限定為中文和英文?
1.3 文獻篩選?提取數(shù)據(jù)和質量評價2名研究者獨立進行文獻篩查?資料提取并交叉核對?如遇分歧,與第三方討論后解決?需要提取的內容有:納入研究的基本信息?樣本量?干預措施?結局指標和結論等?對納入的研究進行質量評價:利用HTA報告清單評價HTA報告,利用AMSTAR量表評價SR/Meta分析,利用衛(wèi)生經(jīng)濟學評價報告規(guī)范(Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Stadards,CHEERS)評價經(jīng)濟學研究,利用Cochrane手冊推薦的風險評估標準評價RCT?
1.4 證據(jù)合成與分析采用描述性評價和分析的方法對納入的HTA報告?SR/Meta分析?RCT研究和經(jīng)濟學研究的結論進行匯總,得出結果?
結果
2.1 文獻檢索結果根據(jù)制定的檢索策略,共檢索到248篇文獻,剔除重復后獲得171篇文獻,通過閱讀文獻和摘要初篩獲得58篇文獻,閱讀全文復篩后獲得36篇文獻,排除重復收錄或已被評價的研究等,最終納入相關文獻16篇,其中SR/Meta分析2篇,經(jīng)濟學研究5篇,RCT研究9篇,未納入HTA報告.
2.2 納入文獻的基本特征與質量評價納入的SR/Meta分析基本特征見表1,RCT研究基本特征見表2,經(jīng)濟學研究基本特征見表3?SR/Meta分析質量評價見表4,RCT研究質量評價見表5,經(jīng)濟學研究質量評價?納入文獻的總體質量基本良好,部分經(jīng)濟性研究質量一般?
2.3 有效性評價
2.3.1 總有效率 1篇[5]Meta分析顯示,復方利血平氨苯蝶啶片與鈣通道阻滯劑的總有效率無顯著差異;1篇[6]SR顯示,復方利血平氨苯蝶啶片與其他常規(guī)降壓藥物(鈣通道阻滯劑?利尿劑?血管緊張素轉化酶抑制劑?復方制劑及中成藥等)的總有效率無顯著差異?3篇[7-9]RCT研究顯示,復方利血平氨苯蝶啶片的總有效率顯著優(yōu)于復方利血平片;2篇[10-11]RCT研究顯示,復方利血平氨苯蝶啶片與常規(guī)降壓藥物(利尿劑?β受體拮抗劑?鈣通道阻滯劑及血管緊張素轉化酶抑制劑等)的總有效率無顯著差異;1篇[12]RCT研究顯示,復方利血平氨苯蝶啶片的總有效率顯著優(yōu)于厄貝沙坦氫氯噻嗪片?
2.3.2 血壓達標率/控制率 3篇[10,12-13]RCT研究顯示,復方利血平氨苯蝶啶片的血壓達標率顯著高于吲達帕胺?厄貝沙坦氫氯噻嗪片及其他常規(guī)降壓藥物(利尿劑?β受體拮抗劑?鈣通道阻滯劑及血管緊張素轉化酶抑制劑等)
2.3.3 血壓降低值 1篇[13]RCT研究顯示,復方利血平氨苯蝶啶片和吲達帕胺的收縮壓降低幅度無顯著差異;1篇[14]RCT研究顯示,治療后復方利血平氨苯蝶啶片和苯磺酸氯地平片血壓水平均顯著降低,但復方利血平氨苯蝶啶片的血壓降低幅度顯著高于苯磺酸氨氯地平片;1篇RCT研究顯示,復方利血平氨苯蝶啶片和厄貝沙坦氫氯噻嗪片的收縮壓和舒張壓下降幅度無顯著差異?
2.3.4 24 h動態(tài)血壓情況 1篇[15]RCT研究顯示,復方利血平氨苯蝶啶片的24 h平均收縮壓顯著低于貝那普利聯(lián)合氨氯地平片,24 h平均舒張壓與貝那普利聯(lián)合氨氯地平片相比無顯著差異,24 h動態(tài)血壓谷峰比與貝那普利聯(lián)合氨氯地平片相比無顯著差異,血壓(收縮壓)平滑指數(shù)顯著高于貝那普利聯(lián)合氨氯地平片,血壓(舒張壓)平滑指數(shù)與貝那普利聯(lián)合氨氯地平片相比無顯著差異?
2.4 安全性評價2.4.1 不良反應發(fā)生率 2篇[5-6]Meta分析顯示,復方利血平氨苯蝶啶片與其他常規(guī)降壓藥物(鈣通道阻滯劑?利尿劑?血管緊張素轉化酶抑制劑?復方制劑及中成藥等)的不良反應發(fā)生率無顯著差異?1篇[9]RCT研究顯示,復方利血平氨苯蝶啶片的不良反應發(fā)生率顯著低于復方利血平片;1篇[13]RCT研究顯示,復方利血平氨苯蝶啶片的不良反應發(fā)生率顯著低于吲達帕胺;2篇[11,14]RCT研究顯示,復方利血平氨苯蝶啶片和苯磺酸氯地平片?硝苯地平緩釋片的不良反應發(fā)生率無顯著差異?
2.4.2 其他 2篇[7-8]RCT研究顯示,復方利血平氨苯蝶啶片組和復方利血平片組患者用藥前后的血糖?血脂?血常規(guī)?腎功能?肝功能及尿常規(guī)檢查等結果無顯著差異;1篇[12]RCT研究顯示,復方利血平氨苯蝶啶片組新發(fā)低血鉀?血肌酐增加和尿酸增高的比例顯著低于吲達帕胺組?2.5 經(jīng)濟性評價5篇[16-20]成本效果分析研究評價了高血壓患者使用復方利血平氨苯蝶啶片的經(jīng)濟性,其中2篇[16-17]結果顯示,復方利血平氨苯蝶啶片較苯磺酸氨氯地平片以及其他常規(guī)降壓藥物具有更好的成本/效果比(C/E)和增量成本效果比(△C/△E)?1篇[18]結果顯示,在C/E方面,復方利血平氨苯蝶啶片的經(jīng)濟學優(yōu)勢雖然較復方羅布麻片?復方降壓片?復方利血平和復方地巴唑氫氯噻嗪不明顯,但其為長效降壓藥物,每日服藥1次,用藥依從性更高,更有利于血壓的長期控制?2篇[19-20]結果顯示,復方利血平氨苯蝶啶片與復方卡托普利相比,經(jīng)濟學優(yōu)勢不明顯,但由于復方卡托普利半衰期較短,咳嗽等不良反應較為常見,藥物依從性差或干咳明顯的高血壓患者需聯(lián)合其他降壓藥物進行治療,以獲得更好的預后改善,這需要更高的經(jīng)濟代價,而復方利血平氨苯蝶啶片相對而言總體療效更佳?安全性和依從性更好.
討論
高血壓治療的根本目標是降低高血壓的心腦腎與血管并發(fā)癥發(fā)生和死亡的總風險[21]?一般患者血壓目標需要控制到140/90 mm Hg以下,可耐受者和部分高危及以上患者可進一步控制到130/80 mm Hg以下[3]?高血壓需要終身治療,因此治療方案的選擇需要考慮患者的病情?耐受程度和成本/效益等方面,以提高患者的用藥依從性?聯(lián)合應用降壓藥物已經(jīng)成為降壓治療的基本方法,多數(shù)患者需要聯(lián)合使用2種降壓藥物治療,仍不能達標者,可在原藥基礎上加量,或可能需要3種甚至4種以上降壓藥物以提高血壓控制率[1]?優(yōu)先使用長效降壓藥物,可有效控制24 h血壓,預防心腦血管并發(fā)癥發(fā)生[1]?20世紀70年代末,傳統(tǒng)固定復方制劑問世,將不同機制的降壓藥聯(lián)合,具有協(xié)同降壓和減少不良反應的作用[22]?復方利血平氨苯蝶啶片是由華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司生產的我國自主研發(fā)第一代國產固定復方制劑,是傳統(tǒng)固定復方制劑中循證醫(yī)學證據(jù)最多的藥物,在我國基層使用較為廣泛[22]?復方利血平氨苯蝶啶片由利血平?氨苯蝶啶?氫氯噻嗪和雙肼屈嗪組成?其組分中氫氯噻嗪和利血平的清除半衰期較長,可發(fā)揮長效降壓的作用,氨苯蝶啶可以削弱氫氯噻嗪引起的血鉀降低,氫氯噻嗪可以減輕利血平和雙肼屈嗪引起的水鈉潴留等?4種降壓成分的合理劑量配伍充分發(fā)揮了降壓作用增強?不良反應降低的特點,極大地提高了患者長期用藥的有效性和安全性?同時,該固定復方制劑可每日給藥1次,也有效提高了患者的用藥依從性,克服了多藥聯(lián)用帶來的服藥負擔?為進一步綜合評價復方利血平氨苯蝶啶片治療高血壓的臨床有效性?安全性和經(jīng)濟性,本研究基于快速HTA方法,對當前復方利血平氨苯蝶啶片的相關循證證據(jù)進行了匯總和分析?結果發(fā)現(xiàn),有效性方面,與常規(guī)單方降壓藥物(利尿劑?β受體拮抗劑?鈣通道阻滯劑及血管緊張素轉化酶抑制劑等)相比,復方利血平氨苯蝶啶片可以明顯提高血壓達標率/控制率,而在治療的總有效率方面療效相當,其中與苯磺酸氨氯地平片相比,復方利血平氨苯蝶啶片的降壓幅度更大,效果更顯著;與復方利血平片和厄貝沙坦氫氯噻嗪片相比,復方利血平氨苯蝶啶片可以明顯提高治療的總有效率和血壓達標率?安全性方面,使用復方利血平氨苯蝶啶片的患者不良反應發(fā)生率和心腦血管事件發(fā)生率等與其他大部分對照藥物相比無顯著差異,而與吲達帕胺和復方利血平片相比,使用復方利血平氨苯蝶啶片的患者的不良反應發(fā)生率顯著降低,安全性更好?經(jīng)濟性方面,與苯磺酸氨氯地平片等常規(guī)降壓藥物相比,復方利血平氨苯蝶啶片總治療費用更低,更具有經(jīng)濟性?另外,李順平等[23]在一項關于復方利血平氨苯蝶啶片與4種復合降壓藥物臨床效果及經(jīng)濟性分析的真實世界數(shù)據(jù)研究中發(fā)現(xiàn),與纈沙坦氨氯地平片(倍博特)?纈沙坦氫氯噻嗪片(復代文)?氯沙坦鉀氫氯噻嗪片(海捷亞)和厄貝沙坦氫氯噻嗪片(安博諾)等新型固定復方降壓藥物相比,服用復方利血平氨苯蝶啶片患者的血壓達標率更高,直接治療費用更低,表明復方利血平氨苯蝶啶片的療效和經(jīng)濟性更好,可作為高血壓的優(yōu)選治療方案?此外,還有研究指出,傳統(tǒng)單片固定復方制劑可通過縮短降壓達標時間?減少門診隨訪觀察次數(shù)?有效保護靶器官和減少心腦血管并發(fā)癥等,節(jié)省醫(yī)療支出,具有更好的價值/效益[24]?高血壓患者的用藥依從性對于血壓的控制率和達標率以及降低心腦血管相關風險等具有重要影響?有研究顯示,與治療依從性低相比,治療依從性高的患者血壓達標可能性增加45%,依從性中等和依從性高的患者心血管事件發(fā)生風險顯著降低20%和25%[25]?一項橫斷面研究分析結果顯示,高血壓是臨床最常見的慢性非傳染性疾病,也是心腦血管疾病最重要的危險因素?近年來,我國高血壓患者的知曉率?治療率和控制率明顯提高,但總體仍處于較低的水平,分別達51.6%?45.8%和16.8%,與發(fā)達國家有著明顯差距[1]?因此,在達到最佳治療效果的前提下,服用方便?價格低廉是提高患者依從性的關鍵[2]?復方利血平氨苯蝶啶片(曾用名北京降壓0號)是我國自主研發(fā)的長效固定劑量的單片復方降壓藥,每片含利血平0.1 mg?氨苯蝶啶12.5 mg?氫氯噻嗪12.5 mg和雙肼屈嗪12.5 mg,自20世紀70年代問世后被廣泛使用?已被多個高血壓管理相關指南推薦使用,其中《高血壓合理用藥指南(第二版)》[3]建議其可用于無禁忌的原發(fā)性高血壓(Ⅰ類推薦等級,A類證據(jù)),單藥治療不達標的患者(Ⅰ類推薦等級,B類證據(jù))和老年單純收縮期高血壓的降壓治療(Ⅱa類推薦等級,B類證據(jù))?衛(wèi)生技術評估(health technology assessment,HTA)是對某項衛(wèi)生技術的有效性?安全性?經(jīng)濟性?社會適應性和技術特性運用循證醫(yī)學和衛(wèi)生經(jīng)濟學的方法進行綜合評價,目的是向臨床醫(yī)師和醫(yī)保決策者提供科學的信息,為合理選用衛(wèi)生技術提供循證依據(jù)?完成一項傳統(tǒng)的HTA耗時較長,不利于決策者快速做出選擇?快速HTA是基于系統(tǒng)評價(systematic review,SR)的方法,利用目前已有的最佳證據(jù),進行證據(jù)合成并分析,具有時效性強?制作時間短等特點?目前,快速HTA已經(jīng)被醫(yī)院和衛(wèi)生行政部門在藥品等衛(wèi)生技術的遴選過程中廣泛應用[4]?臨床上,復方利血平氨苯蝶啶片的主要適應證是高血壓,本研究采用快速HTA的方式,對復方利血平氨苯蝶啶片治療高血壓的有效性?安全性和經(jīng)濟性進行綜合評估,旨在為決策者快速提供臨床獲益?風險及經(jīng)濟學證據(jù).

異麥芽糖酐鐵?蔗糖鐵和低分子右旋糖酐鐵的臨床價值比較

鐵缺乏癥和缺鐵性貧血是導致全球疾病負擔的主要因素之一,2016年,全球鐵性貧血病例超過20億?鐵在血紅蛋白合成?氧氣轉運和關鍵的細胞代謝途徑中起著重要的作用?在缺鐵或缺鐵性貧血的治療中,靜脈鐵劑,通常治療起效快,可避免腸道藥物吸收不良,避免口服常見的消化道不良反應,提高藥物耐受性?在心力衰竭?慢性腎臟疾病?炎癥性腸病,圍手術期以及婦產科缺鐵性貧血治療管理中,靜脈鐵制劑已作為一線推薦用藥[1]?本文就臨床常見靜脈鐵劑的應用進行比較.
臨床常見的靜脈鐵劑
蔗糖鐵是臨床最早應用的靜脈鐵制劑之一,是全球最常用的靜脈用鐵制劑之一?蔗糖鐵的成分為氫氧化鐵與蔗糖的復合物,單次最大輸注鐵量取決于藥物中包裹在鐵核外的碳水化合物外殼的穩(wěn)定性,蔗糖鐵每次注入的最大劑量限制為200 mg,根據(jù)血紅蛋白水平每周用藥2~3次,給藥頻率應不超過每周3次?蔗糖鐵可在血清中快速清除,終末半衰期為(5.3±1.6)h,全身清除率為(20.5±3.7) mL/min?缺鐵性貧血患者靜脈滴注蔗糖鐵后,肝臟?脾臟和骨髓會迅速吸收鐵,其中97%注射的鐵劑量會被用于紅細胞的合成,并且血清鐵蛋白和轉鐵蛋白飽和度分別在24 h和1周內增加[2]?對于透析或非透析的慢性腎臟病?炎性腸病?化療誘發(fā)的貧血,圍產期?胃旁路術?嚴重子宮出血,以及很多其他缺鐵相關疾病,蔗糖鐵可安全有效地改善貧血或缺鐵癥狀.
低分子右旋糖酐鐵為鐵和右旋糖酐的絡合物?使用時可以分多次給予,100 mg元素鐵,輸注時間約為30 min;也可以按單次輸注全部劑量(total dose infusion,TDI)的方式給予,但輸注時間較長,一般為4~6 h,是目前可以采用TDI輸注的最便宜的靜脈鐵劑?在首次使用低分子右旋糖酐鐵時需要先給予試驗劑量,如無不良反應發(fā)生,再給予剩余劑量?靜滴后,右旋糖酐鐵大部分可在72 h內被肝臟?脾臟吸收,6~8周可觀察到造血功能增強?循環(huán)鐵半衰期為5 h,總鐵半衰期為20 h?研究表明右旋糖酐鐵的TDI給藥方案可有效改善嚴重子宮出血?妊娠?產后?炎性腸病?胃旁路術?慢性腎臟病等缺鐵性貧血患者的貧血狀態(tài).
異麥芽糖酐鐵為鐵和異麥芽糖酐形成的膠體顆粒,體內可緩慢釋放鐵,游離鐵量極低,并可被網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)迅速吸收?該藥可單次輸注1000 mg的鐵,最大單次輸注劑量為20 mg/kg,輸注時間15 min,用藥前無需給予試驗劑量?與單劑量多次使用靜脈鐵劑相比,異麥芽糖酐鐵單次給藥1000 mg可導致患者血液學反應更快?更明顯,安全性特征與超敏反應和心血管事件的發(fā)生頻率相似?一項針對缺鐵性貧血多中心開放標簽隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)研究顯示,與最多5次予以200 mg蔗糖鐵相比,單劑量予以1000 mg異麥芽糖酐鐵在前2周內導致血液學應答反應明顯更快,血紅蛋白?鐵蛋白和轉鐵蛋白飽和度上升比例顯著高于蔗糖鐵組.
靜脈鐵劑在慢性腎臟病治療中的臨床價值比較
貧血是慢性腎臟病患者常見伴發(fā)癥,鐵劑是治療該類人群鐵缺乏的必要手段?2012年改善全球腎臟病預后組織(Kidney Disease: Improving Global Outcomes,KDIGO)慢性腎臟病貧血指南指出,對于慢性腎臟病貧血患者,需依據(jù)患者鐵缺乏程度?既往鐵劑治療反應?依從性?費用,評估靜脈補充鐵劑可行性[5]?慢性腎臟病貧血管理指出,在使用鐵劑治療時,對于非血透患者優(yōu)先采用TDI?低頻次方式治療,血透患者優(yōu)先采用低劑量?高頻次方案治療[6]?對于慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD) 3~5期患者使用靜脈鐵可增加血紅蛋白?鐵蛋白水平,并且有可能降低所需的促紅素劑量及治療成本.
蔗糖鐵可安全?有效改善維持性血液透析缺鐵性貧血患者的貧血癥狀?一項多中心開放標簽RCT研究顯示,對于維持性血液透析的成人主動給予高劑量靜脈蔗糖鐵劑方案優(yōu)于觸發(fā)性給藥的低劑量方案,并且高劑量組減少了紅細胞生成刺激劑劑量,減少了需要輸血的可能性?兩組感染率幾乎相同,提示鐵劑量?鐵蛋白?轉鐵蛋白飽和度與感染風險之間沒有關聯(lián).
靜脈輸注右旋糖酐鐵可改善血液透析患者缺鐵性貧血的貧血癥狀,減少促紅素的使用量?一項RCT顯示,缺鐵性貧血的血液透析患者采用TDI靜脈內右旋糖酐鐵輸注安全?方便?便宜,并且與分劑量輸注一樣有效.
異麥芽糖酐鐵可采取單次高劑量方式給藥,對于慢性腎臟病患者單次高劑量給藥方式與小劑量分次給靜脈鐵劑相比在治療反應速度和降低心血管不良事件上顯現(xiàn)出優(yōu)勢?一項針對缺鐵性貧血的慢性腎臟疾病患者的多中心開放標簽RCT研究顯示,與分5次給予200 mg蔗糖鐵相比,單劑量給予1000 mg異麥芽糖酐鐵在誘導8周的血液學反應中顯示出非劣效,超敏反應的發(fā)生率較低,且復合心血管不良事件的發(fā)生率顯著較低?此外,與需要多次靜脈使用的蔗糖鐵相比,可單次用藥1000 mg的異麥芽糖酐鐵可更快改善貧血情況,減少就診次數(shù).
靜脈鐵劑在慢性心力衰竭治療中的臨床價值比較
鐵缺乏癥常見于慢性心力衰竭患者,其可導致缺鐵性貧血和骨骼肌功能障礙,鐵缺乏癥和缺鐵性貧血與慢性心力衰竭患者的不良預后有關?2017年美國心臟病學會(American College of Cardiology,ACC)/美國心臟協(xié)會(American Heart Association,AHA)/美國心力衰竭協(xié)會(Heart Failure Association,HFSA)的心衰管理指南指出,對于美國紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association,NYHA)分級Ⅱ~Ⅲ級心衰的鐵缺乏者(鐵蛋白<100 ng/mL或轉鐵蛋白飽和度<20%時鐵蛋白為100~300 ng/mL ),推薦使用靜脈補充鐵劑改善心衰患者的功能狀態(tài)與生活質量[11]?對鐵缺乏的收縮期心力衰竭患者進行靜脈鐵劑治療可改善結局,運動能力和生活質量,并減輕慢性心力衰竭癥狀.
靜脈蔗糖鐵可改善慢性心力衰竭患者血紅蛋白?鐵蛋白水平?心肌功能參數(shù),改善心室重構?一項RCT研究顯示,對缺鐵性貧血的慢性心力衰竭和慢性腎病患者進行靜脈鐵蔗糖治療(每周200 mg/mL,持續(xù)5周),靜脈注射鐵可降低慢性心力衰竭癥狀的嚴重程度和改善腎功能?此外,治療組血紅蛋白?鐵蛋白和轉鐵蛋白飽和水平增加,炎癥標志物減少,且左心室收縮和舒張直徑增加,左心室功能改善.
慢性心力衰竭鐵缺乏的患者,單次給予1000 mg異麥芽糖酐鐵耐受性良好,可縮短骨骼肌PCr t1/2,導致肌肉能量更高,使得慢性心衰患者從中受益.
靜脈鐵劑在圍術期治療中的臨床價值比較
臨床中經(jīng)常會遇到圍術期患者貧血的情況,圍術期補鐵能夠減輕貧血程度,減少部分患者術中對輸血的需求?對于擇期手術,術前篩查出缺鐵性貧血的患者應首選靜脈鐵治療?鐵缺乏癥患者圍手術期管理的國際共識中指出,靜脈鐵劑應作為對口服鐵劑無應答?不能耐受或6周內需行手術的鐵缺乏患者的一線治療方案[15]?血液管理共識指出,在準備進行擇期手術的成人缺鐵性貧血患者中,術前使用鐵補充劑可降低患者輸血需求[16]?2020年美國胃腸病協(xié)會(American Gastroenterological Association,AGA)缺鐵性貧血胃腸道評估指南指出,靜脈鐵劑適合用于因胃外科手術而導致吸收障礙或失血量超過口服補鐵能力的患者[17]?對于擇期心臟手術的鐵缺乏癥或缺鐵性貧血患者,靜脈鐵治療減少了患者圍術期紅細胞和異體全血輸注[18]?另一項系統(tǒng)性評價顯示,對于接受非心臟手術的術前貧血成年患者,與安慰劑相比,使用促紅素和靜脈鐵劑可使得輸血的患者減少231‰?術前大劑量促紅素(500~600 U/kg)合并靜脈鐵治療可增加血紅蛋白濃度[19]?對于接受腹部大手術的缺鐵性貧血患者,靜脈輸注鐵可快速增加血紅蛋白水平.
圍術期單劑量靜脈使用1000 mg異麥芽糖酐鐵可顯著提高圍術期貧血患者的血紅蛋白水平,且對因敗血癥引起的貧血具有潛在的臨床益處;在圍術期貧血預防方面也顯現(xiàn)出優(yōu)勢?一項多中心回顧性研究顯示,圍手術期單劑量靜脈使用1000 mg異麥芽糖酐鐵,可使接受擇期泌尿外科手術貧血患者血紅蛋白顯著增加,使接受手術的尿膿毒血癥貧血患者血紅蛋白顯著增加[21]?除治療貧血外,異麥芽糖酐鐵還可用于圍術期貧血的預防?一項RCT研究顯示,圍手術期單劑量靜脈使用1000 mg異麥芽糖酐鐵可顯著增加接受心臟手術非貧血患者的血紅蛋白水平并可在術后4周預防貧血,其短期安全性與安慰劑相似.
靜脈鐵劑在炎性腸病治療中的臨床價值比較
貧血是炎癥性腸病患者最常見的系統(tǒng)性并發(fā)癥,患病率在40%~70%之間,最常見的原因之一是缺鐵性貧血?根據(jù)歐洲克羅恩病和結腸炎組織(European Cron’s and Colitis Organisation,ECCO)在2015年發(fā)布的最新的炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)患者缺鐵性貧血(iron drficiency anemia,IDA)治療指南建議,對于中度至重度IDA(血紅蛋白<100 g/L)和對口服鐵劑不耐受或無反應的輕度IDA患者,靜脈鐵劑作為一線治療用藥[23]?一項Meta分析顯示,與口服鐵劑相比,靜脈鐵劑治療可使貧血的炎性腸病患者的血紅蛋白值增長更高,耐受性更好,因不良反應停止治療的可能性更低.
在IBD患者缺鐵性貧血的治療中,異麥芽糖鐵對于血紅蛋白響應率和低磷血癥發(fā)生風險方面較蔗糖鐵和右旋糖酐鐵有一定優(yōu)勢?一項關于缺鐵性貧血的IBD患者的系統(tǒng)性評價顯示,當將治療反應定義為血紅蛋白恢復至正常范圍或增加≥20 g/L時,蔗糖鐵組的總體響應率為344/508(68%),異麥芽糖鐵組為147/219(67%),右旋糖酐鐵組為33/78(42%)?其中不良事件發(fā)生率分別為蔗糖鐵組15.3%,右旋糖酐鐵組12.0%,異麥芽糖鐵組17.0%,嚴重藥物不良事件異麥芽糖酐鐵組為嚴重驚厥(1/223,0.5%),蔗糖鐵組為血小板減少(1/471,0.21%)[25]?此外,在治療IBD患者缺鐵或缺鐵性貧血時,異麥芽糖酐鐵組顯示出更低的低磷血癥發(fā)生風險.
靜脈鐵劑的安全性比較
靜脈鐵劑可廣泛用于治療缺鐵性貧血?鐵注入過程中的急性超敏反應非常罕見,但可危及生命?鐵納米顆粒激活補體引發(fā)擬變態(tài)反應可能是靜脈鐵劑超敏反應的主要機制?超敏反應的主要危險因素包括對鐵劑輸注的既往不良反應史?鐵輸注速度?既往用藥過敏史?嚴重的特應性疾病以及全身性炎性疾病?老年?嚴重的合并癥?合并用藥可能會使靜脈鐵劑急性反應加重.
一項美國食品藥品管理局不良事件報告系統(tǒng)(Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System,FAERS)數(shù)據(jù)庫中自發(fā)報告的不同靜脈鐵制劑藥物不良事件分析顯示,右旋糖酐鐵超敏反應發(fā)生[比值比90%置信區(qū)間下限(odds ratio lower bound 90% confidence interval,ROR05)=4.35,死亡率5.3%],其次是蔗糖鐵超敏反應發(fā)生(ROR05 3.94,死亡率2.4%)?對于過敏性/過敏性休克,病例/死亡發(fā)生ROR05為:右旋糖酐鐵37.80/4.5%;蔗糖鐵17.60/4.7%?每種不良事件的下游醫(yī)療費用最高的是右旋糖酐鐵(8615美元),其次是蔗糖鐵(4212美元)[27]?盡管FAERS是了解藥物疑似過敏/全身性過敏反應的一個重要資源,但由于其上報為自發(fā)報告,且患者診斷?治療和因果判斷存在差異,因此不應從FAERS數(shù)據(jù)庫推導不同鐵劑的絕對風險和(或)相對風險?2015年的1篇系統(tǒng)評價及Meta分析納入了103項比較靜脈鐵劑與另一對照物(如口服鐵劑?安慰劑)的隨機試驗,結果顯示靜脈鐵劑沒有導致嚴重不良事件風險增加?在超過10 000例接受靜脈鐵劑治療的患者中,未發(fā)生死亡和全身性過敏反應事件?然而,靜脈鐵劑組的嚴重輸注反應比對照組更常見,靜脈鐵劑的胃腸道副作用發(fā)生率更低[28]?多項Meta分析顯示不同靜脈鐵制劑與安慰劑具有同等安全性,且毒性低于口服鐵劑[1]?病例系列研究顯示,在9個月至18歲的兒童中,使用靜脈鐵劑的治療安全,適應證類似于成年人.
靜脈鐵劑的經(jīng)濟性和可及性比較
治療費用方面,以德國藥品參照價格為例,每500 mg靜脈鐵劑蔗糖鐵為82~105歐元,低分子右旋糖酐鐵為83~94歐元,異麥芽糖酐鐵為181歐元?治療費用的差異還必須考慮到診療費用?治療操作費用?患者交通費以及工作時間損失成本,這與輸液的次數(shù)和輸注持續(xù)時間相關? 輸注時間和頻次方面,低分子右旋糖酐小劑量分次使用的單次輸液100~200 mg時間為30 min,TDI輸注時間為4~6 h;蔗糖鐵小劑量分次使用,100 mg單次輸注時間為15 min,20 mg為30 min;異麥芽糖酐鐵可采取高劑量單次治療,單次輸注時間為>15 min(≤1000 mg),>30 min(>1000 mg)[25,30]?在治療可及性方面,應綜合考慮治療期間的藥品價格和藥品外成本?對于接受血液透析和化療的患者,因需要頻繁的到訪醫(yī)院,期間可以少量多次地輸注鐵劑,如蔗糖鐵?相反,無需頻繁就診的患者可能更適合只用輸注1~2次的鐵劑,如低分子右旋糖酐?異麥芽糖酐鐵?
綜上,靜脈鐵劑可有效治療鐵缺乏癥和缺鐵性貧血?在使用靜脈鐵劑時,采用TDI給藥的低分子右旋糖酐鐵和高劑量單次給藥的異麥芽糖酐鐵可安全有效地幫助患者更快的提升血紅蛋白?血清鐵蛋白和轉鐵蛋白飽和度水平,對于需要快速補鐵的患者更具優(yōu)勢

吃這些藥別吃柚子

最近天氣干燥，很多人喜歡買蜂蜜柚子茶潤燥。柚子茶健脾消食、潤肺止咳、潤腸通便，正適合干燥的季節(jié)，而這柚子茶里的柚子，也正適合冬季.
吃這些藥，別吃柚子
很久之前，醫(yī)生就發(fā)現(xiàn)，如果患者在服用一些降壓藥時，喝下西柚汁或者柚子汁，就會引起血壓的非正常下降.
這是因為柚子和西柚中的成分會影響藥物在人體內的代謝過程，從而改變藥效.
西柚或柚子能夠影響的藥物比較多，在一些情況下，會減少藥物排出，從而增加藥效；而有時候可以干擾藥物的轉運，所以降低了藥效
所以，大家在吃下面這些藥物的時候，千萬不要用西柚汁（柚子汁）送服:
部分降血壓類藥物，如硝苯地平;
部分降膽固醇的他汀類藥物，例如辛伐他汀片、阿托伐他汀片、普伐他汀片;
部分用于治療心率失常的藥物，例如鹽酸胺碘酮;
部分治療過敏的抗組胺類藥物，如非索非那定;
部分器官移植后使用，抗排異反應的藥物，如環(huán)孢素;
部分抗焦慮類藥物，例如丁螺環(huán)酮
看到這里，肯定會有人會問：如果實在想吃柚子，吃完藥大概需要隔多久再吃呢?
建議
服藥前3天和服藥后6小時內最好避免吃柚子或喝柚子汁。如果就診之前已經(jīng)食用，應咨詢醫(yī)生是否需要調整用藥.
除了西柚和柚子外，番茄、橙子以及柑橘等蕓香科植物的果實、果皮部位均含有橙皮素或者柚皮素，會影響人體內的代謝酶，從而影響藥物的代謝和排泄，所以在服用藥物的時候，一定要注意與這些水果之間的相互作用.

鹽吃多了居然還有這么多危害

長期吃鹽多的危害
使腎臟功能受損
腎臟其實是我們非常重要的排毒器官之一，假如鹽吃多了，腎臟的負擔就會加重，而且鹽分過多會導致尿蛋白增多，這種情況容易損害腎臟功能。
引起咽喉不適
很多人會發(fā)現(xiàn)，自己在吃完飯后容易出現(xiàn)咽喉不適的感覺，其實，這是因為他們所吃的東西過咸，導致鹽吃多了造成的，所以，慢性咽喉炎病人在平時一定要注意保持清淡飲食.
容易感冒
鹽吃多了，我們口腔內的唾液會變少，這會導致唾液對細菌的殺滅作用減弱， 另外，鹽吃多了還會導致呼吸道的抗病能力下降，這樣一來，人就容易發(fā)生感冒。
影響皮膚健康
鹽吃多了時，我們身體里面的水分就排出得比較多，這種情況下皮膚容易出現(xiàn)缺水干燥的現(xiàn)象，皮膚的健康因此受到了影響，吃鹽多的人往往容易出現(xiàn)雀斑、皮膚暗黃的情況.
使血壓增高
吃鹽過多其實是中國人普遍存在的問題，一般推薦的食鹽量是每天6克，但是中國人均食鹽攝入量就達到了10克，可以說很多人的食鹽攝入量是嚴重超標的，這也是中國成為高血壓大國的一個主要原因.
使體內鈣質減少
鹽吃多了，身體就得努力去排出鈉，在排鈉的同時，一些鈣也會隨尿液被排出體外，這對于本就鈣質攝入不足的中國人來講無疑是雪上加霜.

喝酒惹的禍——酒精性肝病,該如何處理？

人生得意須盡歡，莫使金樽空對月”，“酒逢知己千杯少”……這些都是古人飽嘗美酒的名句。在我們的日常生活中，公司聚會，朋友聚餐，知己三兩把酒言歡，都離不開酒，酒當然有助興的作用，但是，切勿貪杯，否則可能會得酒后“后遺癥”——酒精性肝病.
什么是酒精性肝��？
酒精性肝病是由于長期大量飲酒導致的肝臟疾病，肝功能檢查可有異常，可出現(xiàn)發(fā)熱、厭食、黃疸、白細胞計數(shù)升高等癥狀，但是有部分患者可無癥狀.
其影響因素較多，包括飲酒量、飲酒年限、乙醇（酒精）飲料品種、飲酒方式、性別、種族、肥胖、肝炎病毒感染、遺傳因素、營養(yǎng)狀況等.
如達到一定飲酒量或飲酒年限、空腹飲酒、每日飲酒、女性飲酒等均較易引發(fā)酒精性肝損傷。但并非所有的飲酒者都會得酒精性肝病，存在個體差異，這主要是遺傳因素的原因.
為何長期喝酒會導致酒精性肝病？
酒精主要經(jīng)過肝臟代謝為乙醛，乙醛進一步代謝為乙酸。乙醇代謝過程可引起氧化應激、谷胱甘肽耗竭、脂代謝紊亂、腸道菌群紊亂、營養(yǎng)不良等而引起相關炎癥反應，導致肝細胞的浸潤、炎癥、壞死、纖維化和肝硬化.
酒精性肝病與酒精性肝炎有何不同?
根據(jù)酒精性肝病的進展，可分為輕癥酒精性肝病，酒精性脂肪肝，酒精性肝炎，酒精性肝纖維化，酒精性肝硬化（分代償期和失代償期）五個階段
酒精性肝炎是其中的一個階段，此階段已出現(xiàn)肝細胞損傷，如不加以重視和采取治療措施，可進展為肝纖維化和肝硬化.
酒精性肝病的臨床分型及診斷如下
1.輕癥酒精性肝�。焊闻K生物化學指標、影像學和組織病理學檢查結果基本正�；蜉p微異常.
2.酒精性脂肪肝：影像學診斷符合脂肪肝標準，血清轉氨酶或谷氨酰轉肽酶可輕微異常.
3.酒精性肝炎：短期內肝細胞大量壞死引起的一組臨床病理綜合征，伴或不伴肝硬化，表現(xiàn)為血清轉氨酶或谷氨酰轉肽酶升高.
4.酒精性肝纖維化：臨床癥狀、體征、常規(guī)超聲顯像和CT檢查常無特征性改變，應綜合評估；或通過做肝活組織檢查明確診斷.
5.酒精性肝硬化：有肝硬化的臨床表現(xiàn)和血清生物化學指標、瞬時彈性成像及影像學的改變.
酒精性肝病有什么癥狀?
酒精性肝病有食欲減退、腹痛、腹瀉、腹脹、嘔吐、發(fā)熱、全身乏力等癥狀,嚴重可有腹水、黃疸、貧血、蜘蛛痣、肝掌、上消化道出血、肝腫大和肝壓痛等癥狀
酒精性肝病的治療
戒酒和營養(yǎng)支持，可減輕酒精性肝病的嚴重程度，改善已存在的繼發(fā)性營養(yǎng)不良和對癥治療酒精性肝硬化及其并發(fā)癥.
戒酒
完全戒酒是酒精性肝病最主要和最基本的治療措施，有助于減輕輕中度酒精性肝炎的癥狀，使肝功能生化指標逐漸恢復正常。如果主動戒酒比較困難者可口服巴氯芬；酒精依賴者戒酒過程中要及時預防和治療酒精戒斷綜合征（可用安定類鎮(zhèn)靜治療）
營養(yǎng)支持
大量飲酒導致熱量增加、食欲減少，使得維生素、脂肪、蛋白質和礦物質等營養(yǎng)物質缺乏，進一步加劇乙醇肝毒性.
因此，酒精性肝病患者需良好的營養(yǎng)支持，應在戒酒的基礎上提供高蛋白、低脂飲食，并注意補充維生素B、維生素C、維生素K及葉酸等。如有肝性腦病的表現(xiàn)或先兆，應限制蛋白質飲食。對嚴重酒精性肝病患者，應積極給予腸內營養(yǎng)支持.
藥物治療
護肝藥物
因為酒精性肝炎肝細胞受到損傷，服用護肝藥物有助于肝細胞的恢復，改善肝功能異常。常用的護肝藥物有多烯磷脂酰膽堿、谷胱甘肽、異甘草酸鎂、水飛薊素類、雙環(huán)醇、復方甘草酸苷等其中多烯磷脂酰膽堿改善酒精性肝炎的肝損傷，以及改善酒精性肝炎患者的食欲不振，肝壓痛等癥狀，并可減輕肝細胞脂肪變性及其伴隨的炎癥和纖維化。甘草酸制劑、水飛薊素類和還原型谷胱甘肽等藥物有不同程度的抗氧化、抗炎、保護肝細胞膜等作用；雙環(huán)醇治療也可改善酒精性肝損傷。但注意不宜同時應用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負擔及因藥物間相互作用而引起不良反應
抗肝纖維化藥物
酒精性肝病患者肝臟常伴有肝纖維化的病理學改變，目前有多種抗肝纖維化中成藥如扶正化瘀膠囊、安絡化纖丸、復方鱉甲軟肝片、肝復樂片、復方牛胎肝提取物片等。但這些中成藥應通過規(guī)范的大樣本、隨機雙盲臨床試驗，以客觀評估其療效和安全性.
糖皮質激素
重癥酒精性肝炎可以用糖皮質激素進行治療，糖皮質激素療可改善重癥酒精性肝炎患者28d的生存率，常用的糖皮質激素有地塞米松、醋酸潑尼松和甲潑尼龍等。
其他藥物
美他多辛可加速乙醇及其代謝產物乙醛和酮體經(jīng)腎臟排泄，有助于改善酒精中毒癥狀。S-腺苷蛋氨酸可改善酒精性肝病患者的臨床癥狀和血清生物化學指標。
對于酒精性肝硬化患者，應積極預防和治療其并發(fā)癥，例如食管胃底靜脈曲張破裂出血、自發(fā)性細菌性腹膜炎，肝性腦病和肝細胞癌等。而嚴重的酒精性肝硬化，可考慮進行肝移植.
總之：酒精性肝病治療中戒酒是最基本的措施， 而營養(yǎng)支持非常重要。是否需要藥物干預、用哪些藥物干預，需根據(jù)患者的病情，采取個體化治療，建議�？凭歪t(yī)，避免擅自購藥服用.
通過上述對酒精性肝炎的淺談，你是否會談“酒”色變呢？
其實少量偶爾喝酒一般對人體不會產生危害，當然過敏體質的人最好還是遠離“美酒”，以茶代酒，其樂融融。

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